心讲座｜ 非他汀类药物与ASCVD新进展

发布时间：2020-07-12 07:20:23来源：门诊新视野

讲者上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢月

他汀类药物为抗动脉粥样硬化的基石，当前暂未有任何药物可撼动其在降脂治疗中的地位。然而，他汀本身的临床应用也有瓶颈和短板，包括其剂量翻倍仅带来约6%的LDL-C下降，且在采用最大剂量的情况下，也仅带来50%的LDL-C下降；同时在真实世界中，他汀导致的肌肉不良反应亦较为常见（约为10.5%），还可增加新发糖尿病风险。而随着非他汀类药物研究的深入，更多的非他汀类药物已在降LDL-C和心血管获益方面崭露头角，其中不乏依折麦布和PCSK9抑制剂。

依折麦布和PCSK9抑制剂在

降LDL-C同时带来更多心血管获益

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，其作用靶点为肠道内的NPC1L1，既往研究显示，人体胆固醇三分之二由自身合成，三分之一来源于食物，食物中的胆固醇主要由肠道吸收进入体内，依折麦布可抑制约50%的肠道胆固醇吸收。

关于依折麦布，临床实践中有这么一个定律，即10+10=80，10mg阿托伐他汀+10mg依折麦布相当于80mg阿托伐他汀的疗效。IMPROVE-IT研究作为一项里程碑式的研究，也证实了这一定律，该研究结果显示，在辛伐他汀治疗的基础上，联合依折麦布可将LDL-C降幅增加23%，同时也带来明显的心血管获益（心血管风险进一步下降6.4%，P=0.016）。该研究是第一个非他汀类药物被证实既能降低胆固醇，又能带来心血管获益的重要研究，进一步深化了胆固醇理论。依折麦布也作为第一个被证实非他汀类药物降LDL-C且可降低ASCVD风险的药物，被国内外指南和共识推荐为一线联合用药。

第二个比较热门的降胆固醇药物为PCSK9抑制剂，PCSK9抑制剂可通过与PCSK9结合，减少LDL受体（LDLR）的降解；这样，更多的LDLR可存在于肝细胞表面摄取LDL-C，从而降低血浆中的LDL-C水平。比较有代表性的两个研究是FOURIER研究和ODYSSEYOUTCOMES研究。两项研究均表明，采用PCSK9抑制剂可在他汀治疗的基础上，将LDL-C降幅进一步扩大到60%左右，同时带来明显心血管获益，且长期安全性良好。因此，PCSK9抑制剂也被各大指南积极推荐。

其它非他汀类药物逐渐崭露头角

第三种PCSK9抑制剂是小分子药物Inclisiran，是PCSK9的小干扰RNA，可抑制PCSK9的合成。在该药物的III期临床研究中，从多个国家入组约500例杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者，评估该药在这部分人群中的安全性和有效性。研究显示，采用Inclisiran每3-6个月注射一次，即可带来LDL-C降低幅度约50%；且短期来看采用Inclisiran无明显重大不良反应，但该药的长期心血管获益和安全性有待更多研究。（图1）

图1.PCSK9抑制剂小分子药物Inclisiran的降LDL-C效果

另一类降低胆固醇的药物是载脂蛋白B（ApoB）抑制剂。众所周知，ApoB-100是VLDL和LDL的主要载脂蛋白，ApoB抑制剂是人工合成的ApoB反义寡核苷酸类似物，其可靶向性作用于ApoB-100mRNA，减少肝脏ApoB的合成，导致肝脏VLDL合成和分泌的减少，最终降低LDL-C水平。

相关药物主要为2013年上市的米泊美生（Mipomersen），该药物可降低ApoB超过50%，LDL-C降低约35%，同时还可减少ApoC3，进一步降低甘油三酯（TG），最终带来显著心血管获益。但该药物本身可带来诸多不良反应，包括轻度至中度红斑或疼痛、流感样症状、肝脏脂质蓄积等。因此，目前该药物主要推荐应用于FH患者中。

ANGPTL3抑制剂（Evinacumab）作为一种新型药物，其作用靶点是ANGPTL3，主要作用是对脂蛋白脂酶（LPL）的活性以及LDL的合成产生影响。在ELIPSEHoFH研究中，Evinacumab可显著降低纯合子FH（HoFH）患者的LDL-C水平高达50%。鉴于目前已有的PCSK9抑制剂发挥作用依赖于LDLR水平，对于LDLR水平低下的HoFH患者疗效有限，而Evinacumab降低LDL-C独立于LDLR功能，因此Evinacumab有望在HoFH的治疗中带来新的突破。

Volanesorsen是一种可降TG的药物，该药物是ApoC3的反义寡核苷酸。众所周知，TG是心血管疾病的剩余风险。APPROCH研究显示，Volanesorsen治疗家族性高乳糜微粒血症综合征患者13周可带来77%的TG下降，但也会出现局部注射不良反应，最重要的不良事件为血小板数量下降。因此，尽管Volanesorsen可能是目前降TG幅度最大的药物，但该药物降TG治疗所带来的长期临床获益和不良反应尚有待明确。

Omega3脂肪酸（鱼油）作为目前的热门药物，其作用也受到广泛关注。REDUCE-IT研究首次证实了在高TG水平的患者中，采用他汀联合鱼油辅助治疗，可在他汀治疗的基础上进一步降低ASCVD患者的心血管风险25%。因此，美国糖尿病协会（ADA）、欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）等多个专业学会指南推荐鱼油用于ASCVD的二级预防和糖尿病的一级预防，以降低受试者的心血管疾病风险。

最后一种药物是临床医生普遍关注的关于Lp（a）最有希望的药物ASOs-Apo（a），该药物是Apo（a）的反义寡核苷酸，可抑制Apo（a）等位基因的表达，使Lp（a）的组装受阻，致使血浆中的Lp（a）水平降低。在该药物的一期和二期临床研究中，采用ASOs-Apo（a）治疗高Lp（a）人群均可最大幅度降低Lp（a）80%-88%。因此，业界对于ASOs-Apo（a）的未来临床应用期望很大，但对于该药，目前仍缺乏心血管硬终点获益的数据。

总结

非他汀类药物如依折麦布、PCSK9单克隆抗体等已被证实在降低LDL-C的同时，可带来显著心血管获益，且安全性和耐受性良好，已广泛或开始应用于ASCVD的防治。Omega3脂肪酸（鱼油）具有患者接受度高、安全性较好等优势，已获批应用于ASCVD的预防和治疗之中。部分非他汀类药物如ApoB-100的反义寡核苷酸已被批准用于治疗FH，特别是HoFH患者，但由于不良反应发生率高，在ASCVD防治中的广泛应用，前景不容乐观。未来，抑制PCSK9合成的小干扰RNA有望较大幅度提高患者用药便利性，ApoC3抑制剂可给严重高TG患者带来希望，Apo（a）抑制剂给治疗高Lp（a）带来新的希望，但这部分药物的心血管获益和安全性有待更多研究。

文章来源

第十四届东方心脏病学会议（OCC2020）

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