张力教授：如何优化EGFR突变阳性NSCLC一线治疗选择？

发布时间：2020-07-22 20:20:09来源：医脉通肿瘤科

多年来，在CSCO的带领下，“CSCO长白肿瘤高峰论坛”已经成为我国肿瘤界备受瞩目的学术盛会，百余位在肿瘤研究领域造诣深厚的顶级专家将云集授课，共襄盛会。会议期间，中山大学附属肿瘤医院的张力教授分享了《EGFR突变阳性非小细胞肺癌晚期一线治疗的优化选择》，张力教授主要从更新迭代与克服耐药两个方面解析了如何优化EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择。详情如下：

10项关于EGFRTKI对比化疗的随机对照研究奠定了第一代EGFRTKI单药可作为EGFR阳性NSCLC患者晚期一线标准治疗的地位。EGFRTKI用于一线治疗显著改善了患者的PFS但OS并无显著提升。

EGFRTKI治疗仍存在瓶颈

从临床数据看，EGFRTKI的有效率约为65%（并非100%），PFS获益并不能转化为OS获益，28%的患者在一线TKI治疗失败后未能接受二线治疗（NEJ002）。TKI治疗瓶颈最主要体现在原发耐药（约20%患者在6个月内进展）和继发耐药（大多数在1年左右发生疾病进展）。

背后的生物学原因体现在肿瘤生物学行为的差异：第二代测序大背景下，EGFR阳性与其他突变共存的晚期NSCLC约占90%，共存突变的克隆多样性可能是原发或继发耐药产生的原因之一。

进一步提高EGFRTKI疗效的思路

更新迭代

2016年《柳叶刀肿瘤学》杂志公布了全球首个第二代EGFRTKI阿法替尼对比第一代EGFRTKI用于EGFR阳性NSCLC的疗效和安全性——LUX-Lung7研究。结果显示，阿法替尼对比吉非替尼可显著延长患者PFS（P=0.0178），而OS并无明显获益（P=0.2580）。

2018年《JCO》杂志公布ARCHER1050研究结果。数据显示，与吉非替尼相比，第二代EGFRTKI达可替尼同样可显著延长PFS，由独立评审委员会（BIRC）评估的两组的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）。2019年ESMOASIA大会上公布了更新结果，达可替尼组的OS显著改善，OS由27个月延长至34.1个月（HR=0.748，P=0.0155）。中国亚组分析结果显示，达可替尼和吉非替尼组的中位OS分别为37.7个月和29.1个月（HR=0.759，P=0.0457）。但目前二代EGFRTKI的毒性反应使其在临床实践中应用并不很广泛。

2017年ESMO大会上，FLAURA研究公布PFS结果，与第一代EGFRTKI相比，奥希替尼的中位PFS显著改善，两组中位PFS分别为10.2个月和18.9个月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001）。2019年ESMO大会上，FLAURA研究公布最终OS结果，对照组和奥希替尼组的中位OS分别为31.8个月和38.6个月，奥希替尼显著改善OS（HR=0.799，P=0.0462），是首个EGFRTKI单药治疗的OS超过3年的临床研究。

期待国产第三代EGFRTKI——阿美替尼或艾氟替尼vs第一代EGFRTKI的头对头临床研究结果。

第四代EGFRTKI正在开发中，2020AACR大会上，第四代EGFRTKICH7233163公布临床前研究结果。CH7233163可克服奥希替尼的获得性T790M/C797S耐药突变。

克服耐药

获得性耐药机制：包括EGFR靶点再突变、旁路激活、表型转化、下游信号通路激活四种类型，原发性耐药机制主要是由于肿瘤的异质性，主要包括突变型混合野生型、复合型突变（EGFR多个位点）、合并其他突变（非EGFR突变），这些突变很可能导致肿瘤细胞对EGFRTKI不敏感。因此，为克服EGFRTKI目前联合治疗正在走向一线治疗。

01

EGFRTKI+EGFRTKI

今年ASCO大会上公布了一项I/II期研究显示，研究纳入36例患者，81.5%患者完成了奥希替尼80mg+吉非替尼250mg6周期及以上的治疗，客观缓解率（ORR）为88.9%，疾病控制率（DCR）为100%，预估中位PFS为22.5个月。基线时，65%患者可检测到（共26例）ddPCR，治疗2周时，88%患者血浆EGFR转为不可检测状态。疾病进展时，7例患者进行了NGS检测，未发现已知EGFR二次耐药突变，无患者发生组织学转化

02

EGFRTKI+抗血管生成药物

JO25567、NEJ026、RELAY、CT1509研究均显示出，联合治疗可改善主要研究终点PFS。

今年ASCO大会公布了NEJ026最终OS（次要研究终点）的结果。结果显示，两组各有112例患者，中位随访39.2个月时，联合组和单药组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月（HR=1.007，P=0.973），19外显子缺失亚组的中位OS分别为41.9个月和未达到。21外显子L858R突变亚组的中位OS分别为50.7个月和38.18个月（HR=0.79）。L858R突变亚组的OS有延长趋势，有待进一步研究。

此外，CTONG1509、RELAY研究显示，EGFRTKI±抗血管生成药物似乎并不影响T790M的突变率。

双口服TKI+抗血管生成药物：张力教授团队开展了一项关于A+T的I期研究，阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的结果显示，研究共纳入13例患者，有11例患者可进行疗效评估，ORR为81.8%，DCR为90.9%，中位PFS为13.4个月。

03

EGFRTKI+化疗

多项研究探索了EGFRTKI+化疗是否能延缓耐药的发生：FASTACT-2研究、INFORM研究、NCT02148380、JMIT、NEJ005。2019年11月，NEJ009研究发表于《JCO》杂志，结果显示，吉非替尼+卡铂+培美曲塞和吉非替尼组的ORR分别为84%和67%（P＜0.001）。与吉非替尼组相比，联合组的PFS明显较长，分别为20.9个月和11.2个月（HR=0.49），联合组和吉非替尼组的中位生存期（MST）分别为50.9个月和38.8个月。

2019ASCO大会上，印度版“吉非替尼联合化疗”对比吉非替尼单药用于EGFR敏感突变阳性NSCLC可显著延长PFS和OS。

2019WCLC大会上，FLAURA2研究公布研究设计，旨在评估奥希替尼+含铂化疗对比奥希替尼用于初治晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和安全性，目前该研究已在全球开展。在第三代EGFRTKI已成为标准治疗的情况下，再加入化疗的疗效是否会更好值得期待。

04

EGFRTKI+放疗

2020ASCO大会上，曾铭教授团队开展的SINDAS研究公布结果，该研究旨在评估第一代EGFRTKI+SBRT对比第一代EGFRTKI用于寡转移EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安性。研究共纳入133例患者，中位随访19.6个月时，联合组和单药组的中位PFS分别为20.2个月和12.5个月（HR=0.6188），中位OS分别为25.5个月和17.4个月（HR=0.6824）。这项研究主要针对寡转移患者，很有临床实践意义。