药学专家三人谈丨从药学角度解读全球1.1类新药——苯磺酸瑞马唑仑

发布时间：2020-08-28 12:20:13来源：人福镇痛E线

注射用苯磺酸瑞马唑仑（商品名：锐马®）是由国家麻醉药品定点研发生产基地，宜昌人福药业有限责任公司联合德国PAION公司共同开发的新型苯二氮䓬类药物，为超短效GABAA受体激动剂，属于化学药品第1.1类新药，获国家“重大新药创制”专项。目前全球已有八个国家和地区共同参与苯磺酸瑞马唑仑的开发，其安全性和有效性等得到了国际一致认可。

作为全球同步上市的1.1类新药，苯磺酸瑞马唑仑备受临床广泛关注和期待，当前已经正式上市并投入临床使用。为了更加深入研究该新药的药理学特性及临床经济性等方面的优势，本期特邀全国三位药学专家，从药学角度深入解读该新药，为临床麻醉医师更好地临床用药提供更多的支持，从而更好的造福患者。

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苯磺酸瑞马唑仑

关注　盐型选择

苯磺酸瑞马唑仑是全球同步上市的1.1类新药，能否请您从药学角度解析，选择苯磺酸盐剂型的优势是什么？

卢晓阳教授：瑞马唑仑是有机弱碱药物，与苯磺酸结合成盐后，晶型稳定性提高，能够制备的剂型更加广泛。

对于每个新化合物，通常是制备多种盐型后进行筛选。一般首先利用吸湿试验筛选出吸湿性能良好的药物盐型去进行溶解性能试验，再进行物理化学稳定性试验。稳定性好的药物盐型再进行多晶型试验，选择无多晶型现象或多晶型数量少的药物盐型进行制剂性能试验，包括腐蚀性、可润湿性等。筛选后的药物盐型再最后进行药理学试验，如比较释药性能、作用时间、安全性等，最终确定药物盐型。

瑞马唑仑是有机弱碱药物，与苯磺酸结合成盐后，可改善其溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高晶型稳定性，便于制备纯化；增加流动性、黏合性以及可压缩性。相较于其他盐型，苯磺酸盐使用率更高，其辅料成熟，更为安全，能够制备的剂型也更加宽泛。因而苯磺酸盐也是宜昌人福和德国PAION公司在众多盐型中为瑞马唑仑筛选出的最佳盐型。

吴玉波教授：苯磺酸盐是一般成盐中使用较多的盐型，是能够提高有机弱碱药物成药性的重要手段，在药学领域中应用广泛。

一般来说，药物成盐主要是为了增加药物本身的溶解度、稳定性，以便做成相应的剂型。对于固体制剂而言，其吸湿性降低，使得晶型更加稳定；成盐之后能够提高有机弱碱药物的流动性、黏合性以及可压缩性，有助于压片制备。

苯磺酸盐是一般成盐中使用较多的盐型，是能够提高有机弱碱药物成药性的重要手段，在药学领域中应用广泛。根据美国食品药物监督管理局（FDA）批准的给药途径，苯磺酸盐可用于口服、静脉、经皮和眼科用药，在临床中使用均较广泛，除此，苯磺酸瑞马唑仑辅料包括乳糖及右旋糖苷，安全性更高。

郑志华教授：瑞马唑仑与苯磺酸盐成盐后，提高了药物溶解度与稳定性，使得药物更便于储存，给药途径更多、安全性更高。

药物成盐的重要性　通过药物化学分子结构研究发现有药理作用的新化合物，有时不足以制备药剂，需要通过成盐的方式改善其不理想的物理化学或生物学性质：①改善溶解度，例如瑞马唑仑与与苯磺酸成盐后可以增加药物溶解度，使之溶解更快，易被人体吸收；②降低吸湿性，有利于药剂的制备和纯化；③提高流动性、黏合性以及可压缩性，有利于药物生产过程中的片剂制备，改善研磨性能，防止药物崩片；④增加药物的稳定性，使得药物的晶型更加稳定，呈现优良水溶液稳定性以及固态稳定性。总之，一些药物成盐可以增加药物分子的成药性，可以为生产工艺上带来便利。

关于盐型筛选，苯磺酸盐使用率高于其他盐型，此外，苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，辅料安全性很高，值得临床期待！

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苯磺酸瑞马唑仑

关注　药理学特点

苯磺酸瑞马唑仑是短效GABAA受体激动剂，属于苯二氮䓬类中枢神经系统药物。能否请您从药学角度出发，分析苯磺酸瑞马唑仑具有哪些特殊的临床优势？

吴玉波教授：苯磺酸瑞马唑仑在咪达唑仑的结构基础上进行了修饰，同属于苯二氮䓬类镇静药物。从药理学特点来看，苯磺酸瑞马唑仑结合了咪达唑仑与丙泊酚的优势，改善了两者的缺点。

苯磺酸瑞马唑仑在咪达唑仑的结构基础上进行了修饰，同属于苯二氮䓬类镇静药物，所以从药理学特点来看，所以从药理学特点来看，其保留了咪达唑仑镇静催眠的作用优势，同时苯磺酸瑞马唑仑起效快、1分钟内血药浓度达峰；改善了咪达唑仑的相关不足，其半衰期比咪达唑仑短、代谢迅速，更适合于加速康复外科理念（ERAS）下的日间手术、门诊手术以及无痛诊疗等；而苯磺酸瑞马唑仑主要通过血液中的组织酯酶在体内快速水解为唑仑丙酸，而唑仑丙酸几乎不具有药理活性，因些患者苏醒更快；清除与体重无关，时-量相关半衰期不受输注时间影响；有特异性拮抗剂氟马西尼；和丙泊酚相比，没有注射痛，也没有脂肪乳剂带来的风险。

综上，苯磺酸瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性与丙泊酚的有效性，避免了两种药物的一些缺点，尤其适用于舒适化医疗。

郑志华教授：苯磺酸瑞马唑仑作为苯二氮䓬类药物，是一种短效GABAA受体激动剂。其药理特点独特、临床优势明显。

苯磺酸瑞马唑仑的药理学特点主要包括：①无丙泊酚注射痛：起效迅速、水溶性，无注射痛；②半衰期短于咪达唑仑：咪达唑仑半衰期为2～3小时，而瑞马唑仑1分钟内血药浓度达峰，代谢迅速，终末半衰期中位数37～53分钟；③代谢产物无活性：在体内能够快速被血浆酯酶水解，代谢产物无活性，从而使其镇静作用快速消退、镇静恢复时间短；④可固定剂量给药：I期临床研究显示，单剂量给予苯磺酸瑞马唑仑时，在剂量递增（0.01mg/kg～0.3001mg/kg）的情况下，其药代动力学呈线性，清除与体重无关；⑤适用于靶控输注（TCI）：时-量相关半衰期不受输注时间影响；⑥有特异性拮抗剂氟马西尼：给药后1min内快速逆转镇静作用。

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苯磺酸瑞马唑仑

关注　上市后拓展研究

能否请您简单介绍药学专家在新药研发中发挥的重要作用？对于全球1.1类新药苯磺酸瑞马唑仑，您认为上市后可以开展哪些研究？

卢晓阳教授：药学专家参与新药上市前的研发及药物安全剂量摸索、临床研究的总过程。上市后应当大力开展扩大临床适应证的相关研究，包括用于全麻诱导和维持、各类无痛内镜诊疗等。

在化学药品的新药上市前，药学专家主要参与化学药品的结构筛选，与临床医生共同设计临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究方案。总的来说，药学专家参与新药上市前的研发及药物安全剂量摸索、临床研究的总过程。

苯磺酸瑞马唑仑在结构上具有咪达唑仑以及瑞芬太尼两种药物的特点，一方面其属于苯二氮䓬类药物，可用于全麻诱导和维持、临床镇静；另一方面，其具有瑞芬太尼的起效快、代谢快的特点，血药浓度达峰迅速、半衰期短。另外其代谢产物无活性，安全性高。

苯磺酸瑞马唑仑当前最先获批的适应证为结肠镜诊疗镇静，但是结合该药物的药理学特点，其适应证应该还有很多方面。上市后应当大力开展扩大临床适应证的相关研究，包括用于全麻诱导和维持、各类无痛内镜诊疗等。另外，也可结合苯磺酸瑞马唑仑的镇静、催眠、抗焦虑作用，从而开发相应的口服等剂型。

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苯磺酸瑞马唑仑

关注　药物经济学优势

许多国家已把药物经济学评价作为新药审核时除新药的质量可控、安全性、有效性之外的第四道屏障。能否请您从药物经济学角度分析，苯磺酸瑞马唑仑的药物经济学优势是什么？能否请您从药学角度解析，全球同步1.1类麻醉新药苯磺酸瑞马唑仑全面进入临床的重要意义是什么？

卢晓阳教授：经济性是药物进入临床的重要考量点，在2019年发布的《浙江省基本医疗保险住院费用DRGs点数付费暂行办法》政策中，尤其强调了患者诊疗过程中的药物控费。

全国自2017年起，全面推行以按病种付费为主的多元复合式医保支付方式。各地选择一定数量的病种实施按病种付费，国家选择部分地区开展按疾病诊断相关分组（DRGs）付费试点。由于总额预算管理、按项目付费、按单病种付费等管理形式，相对简单粗放，过程管理手段缺乏，医、保矛盾较多，迫切需要改进，DRGs付费可以实现更精细化的管理。因而在2019年发布的《浙江省基本医疗保险住院费用DRGs点数付费暂行办法》政策中，也对患者诊疗过程中的药物控费提出了新的要求。

减少药物浪费，降低单病种用药的总价格成为了目前临床用药的重要考量目标。由于麻醉药物多泵注用药，除了具有多有规格的丙泊酚外，其他麻醉/镇静药品多有浪费，并且剂型的规格设置很难满足不同手术及诊疗镇静需求。据了解，苯磺酸瑞瑞马唑仑按照无痛内镜诊疗的平均镇静用量（15mg）设置了药品规格，一瓶为25mg，相比其他盐型的瑞马唑仑，浪费很小；同时根据国情定价在一百多每瓶，价格较于同类产品更为亲民，在一定程度上减轻了患者负担，为临床和患者增加了可及性。因而苯磺酸瑞马唑仑具有价格及剂量优势，是适应目前临床用药政策的优秀药物。

郑志华教授：全球同步1.1类麻醉新药苯磺酸瑞马唑仑具有突出的价格优势以及剂型优势，当其全面进入临床后，可以为临床医生提供镇静用药的新选择。

全球同步1.1类麻醉新药苯磺酸瑞马唑仑具有突出的价格优势以及剂型优势：①处方制剂依据设置了药品规格为25mg，小规格包装减少了药物浪费；②根据国情定价为一百多每瓶，具有一定的价格优势，相比其他盐型的瑞马唑仑，减少了患者经济负担；③苯磺酸瑞马唑仑稳定性较好，便于运输、储藏。综上，当该新药全面进入临床后，可以为临床医生提供镇静用药的新选择。

吴玉波教授：苯磺酸瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性与丙泊酚的有效性，避免了两种药物的一些缺点，尤其适用于舒适化医疗镇静/麻醉。

苯磺酸瑞马唑仑的药理学特点突出，改善了咪达唑仑的相关缺点，结合了咪达唑仑的安全性与丙泊酚的有效性，其半衰期短、代谢迅速，更适合于ERAS理念下的日间手术、门诊手术以及无痛诊疗等。另外，苯磺酸瑞马唑仑也具有剂型优势以及价格优势，期待其全面进入临床，造福更多患者。

苯磺酸瑞马唑仑

专家简介

卢晓阳教授

浙江大学附属第一医院药剂科主任，中国医院协会药事管理专业委员会副主任委员，中国药学会医院药学专业委员会委员，中国药学会医药信息委员会委员，中国药学会循证药学委员会委员，海峡两岸医学会医院专业委员会常务委员，浙江省药学会医院药学专业委员会主任委员，浙江省医院药事管理质控中心常务副主任等。

吴玉波教授

哈尔滨医科大学附属第四医院药学部主任，中国医院协会药事管理专业委员会常务委员，中国药师协会理事，国家卫健委合理用药专家委员会专家，合理用药国家网络中国中心临床安全用药专家，中国临床药学教学基地建设评审专家，海峡两岸医学会医院药学专业委员会委员，黑龙江省药学会药事管理专业委会主任委员，黑龙江省执业药师协会副会长兼秘书长，黑龙江省临床药学医疗质量控制中心主任等。

郑志华教授

广东省药学会副理事长兼秘书长，《今日药学》杂志主编，JournalofAffectiveDisorders审稿人，AOP中文版副主编，CPT中文版编委，广东省药品监督管理局科普宣传专家，人社部中国科协全国科协系统先进工作者，中国药学会“优秀药师”，广东省处方审核培训班“优秀讲师等。

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