CSCO速递 | 秦叔逵教授：BLU-554-1101最新临床研究结果发布！

发布时间：2020-09-24 20:20:07来源：医脉通肿瘤科

我国是肝癌大国，肝细胞癌（HCC）是占比最高的肝癌类型，大约30%的HCC患者存在成纤维细胞生长因子19（FGF19）-成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）信号通路异常。Fisogatinib（BLU-554）是一种FGFR4的强效、高选择性小分子抑制剂，是治疗HCC患者极具潜力的新药。在2020CSCO会议上，BLU-554-1101研究中fisogatinib治疗既往未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的FGF19免疫组化阳性（IHC+）的中国HCC患者的初步疗效和安全性数据重磅发布。因此，医脉通特邀BLU-554-1101研究的leadingPI秦叔逵教授，为我们分享fisogatinib的最新临床研究成果及临床价值。

专家简介

秦叔逵教授

金陵医院肿瘤中心主任医师

南京大学、南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师

国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编，专业技术文职1级

亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员

国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会成员等

在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，包括NEJM,Lancet,JAMA,Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著105部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴和军队一等技术津贴。

医脉通：BLU-554-1101研究中国患者的初步疗效和安全性数据于今年CSCO年会上公布，您能给我们介绍一下开展这项研究的背景和研究设计吗？

秦叔逵教授：在全球范围内，将近一半的肝癌新发病例发生在中国。FGF19通过与FGFR4和KLB结合后传导信号（图1）。动物试验显示，FGF19过表达可促进转基因小鼠肝脏肿瘤的形成，抑制FGF19-FGFR4信号通路可阻断此过程。异常FGF19-FGFR4信号在人类中有类似作用，异常的FGF19表达可能可以驱动HCC的发生并造成不良预后。这表明抑制FGFR4可能是针对FGF19-FGFR4信号通路异常激活的HCC患者的有效治疗策略。

图1：FGF19-FGFR4信号通路

Fisogatinib是一款口服、高效高选择性且不可逆的FGFR4抑制剂，可以以极高的特异性抑制FGFR4，从而避免了对FGFR1，FGFR2和FGFR3的作用。BLU-554-1101是一项评估fisogatinib在HCC患者中安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的全球Ⅰ期研究。由于正常肝细胞和HCC肿瘤细胞样本中FGFR4和KLB的表达无明显差异，但只有HCC异常表达FGF19配体，因此我们选择了FGF19而非FGFR4作为患者筛选的生物标志物。

此研究共分为3部分，第1部分为剂量递增，采用3+3设计以确定最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。第2部分为在RP2D下的剂量扩展研究。该研究的第1部分和第2部分结果表明fisogatinib在FGF19过表达的HCC中是可耐受并且有效的。第3部分为在既往未接受过TKI治疗的FGF19IHC+的晚期HCC患者（N=31）中进行的在RP2D（600mgQD）剂量下的扩展研究。

医脉通：作为该研究的leadingPI，您认为BLU-554-1101研究有何亮点？请您评价下本次CSCO年会上发布的此项研究的疗效和安全性结果?

秦叔逵教授：本次CSCO年会上，我们报告了第3部分中11例中国患者的初步疗效和安全性数据。结果表明，fisogatinib在FGF19IHC+的既往未接受过TKI治疗的晚期中国HCC患者中初步显示出良好的疗效（表1）：ORR为36.4%（4/11，其中3例PR为确认PR）；3例确认的肿瘤缓解患者疗效持续并于数据截止时仍在治疗中；3例确认的肿瘤缓解患者缓解深度均达到60%以上（图2）。以上疗效进一步证实了FGF19-FGFR4信号通路在HCC中的致癌驱动作用，并进一步证实了FGF19是HCC精准治疗的预测性生物标志物。

表1：FGF19IHC+患者的最佳总缓解率

图2：肿瘤缓解深度较基线最佳百分比变化

安全性方面，fisogatinib在中国肝癌患者中的安全性可控可管理，没有4~5级治疗相关不良事件（TRAE）发生，27.3%（3/11）的患者发生了3级TRAE；没有AE导致的治疗终止；常见的TRAE为ALT升高（90.9%），腹泻（81.8%），AST升高（72.7%）和血胆红素增加（63.6%）。

总的来说，fisogatinib在FGF19IHC+的晚期中国HCC患者中初步显示出了良好的疗效和可控的安全性，是治疗HCC患者极具潜力的新药。我们期待进一步临床研究的开展来验证fisogatinib的疗效和安全性，并正式进入临床。

医脉通：Fisogatinib在FGF19IHC+的晚期中国HCC患者中显示出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性，您认为这对于肝癌治疗领域以及中国患者有着怎样的意义和价值？

秦叔逵教授：原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤和第2位致死肿瘤,其中85%~90%为HCC，为我国严重的健康负担。很多肝癌患者在初诊时就已经是中晚期。近三年来，晚期HCC的治疗药物发展迅速，生存期显著延长，但在精准治疗方面尚未有所突破。在中国，已批准的所有HCC治疗方案都未找到其精准的疗效预测生物标志物。在国外，除雷莫芦单抗以疾病预后因素甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL作为疗效预测生物标志物外，目前已经批准的所有治疗方案亦都未找到其精准的生物标志物，更无分子水平的生物标记物。早期数据显示fisogatinib单药能够在FGF19IHC+晚期HCC人群中，显示出初步疗效。目前尚无特异靶标FGF19-FGFR4信号通路的药物获批，fisogatinib有望给FGF19-FGFR4信号通路异常的HCC患者带来更精准的治疗选择。

医脉通：您认为fisogatinib未来在晚期HCC患者中的应用还有什么值得探索的方向吗？

秦叔逵教授：Fisogatinib是一款对致癌驱动因素FGFR4具有高选择性的药物，联合疗法有望带来更大的生存获益。临床前研究表明，fisogatinib可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示fisogatinib联合PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。一项评估fisogatinib联合CS1001在晚期HCC中的安全性及疗效的研究也正在进行中，希望能够找到更好更精准的联合方式治疗晚期HCC。