诺奖零距离，与科学家同行——诺奖得主Houghton前同事采访实录

发布时间：2020-10-07 18:20:13来源：idiabetes

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编者按：2020年诺贝尔生理学或医学奖授予HarveyJ.Alter，MichaelHoughton和CharlesM.Rice，以表彰他们在“发现丙型肝炎病毒”方面作出的贡献。腾盛博药公司生物制药部门高级副总裁朱青博士曾与其中发现HCV基因组的MichaelHoughton教授共事数年。我们将在朱青博士讲述中，一起领略这位“丙肝猎手”的风采，共同感受丙肝摘得诺奖桂冠背后，科学家们对乙肝、新冠肺炎等重大传染病研究的关注和寄望。

丙肝猎手，从发现到治愈的故事

《国际肝病》：这三位科学家在“发现丙肝病毒”中分别作出了哪些重要贡献？

朱青博士：回顾丙肝病毒的发现过程，三位诺奖科学家的工作构成了一个完整的“探案故事”。首先，Alter是最早“举报”这种未知感染因子的科学家之一。作为内科医生，他在临床中关注了输血引起的“非A非B肝炎”神秘疾病，发现肝炎患者的血液可以把这种疾病传染给黑猩猩，为下一步捕猎丙肝病毒提供了“原料”。

而后，Houghton的主要工作就是让这种未知感染因子“原形毕露”，也就是分离出病毒的遗传序列。在当时的技术条件下，这是一项非常艰巨的工作。他和同事从感染的黑猩猩的血液中分离并利用肝炎患者的血清抗体鉴定出了一种新型RNA病毒的克隆片段。更重要的是，这一研究成果促成HCV特异检测方法的问世，最大程度地减少了血液传播HCV，对全球公共卫生有重要影响。

最后，Rice团队则是完成了对HCV的“终极审判”，他们成功使用全长克隆感染黑猩猩，证明了仅仅HCV本身就可以导致肝炎的犯罪事实。

三位科学家的工作可谓环环相扣、承前启后，缺了谁都无法让我们成功揭开HCV的神秘面纱，更谈不上今天能够看到治愈丙肝的希望。

▲HarveyJ.Alter进行的输血相关性肝炎研究发现，一种未知感染因子是导致慢性肝炎的常见原因；MichaelHoughton分离了一种被命名为丙型肝炎病毒的新型病毒基因组；CharlesM.Rice提供了最后证据，表明仅丙型肝炎病毒本身即可引起肝炎。（引自nobelprize.org）

《国际肝病》：您曾经和MichaelHoughton共事过数年，他给您留下了什么样的印象？

朱青博士：Michael给我留下印象最深的是他面试我的场景。非常与众不同的是，我们的面试是在一场科学讨论中度过的。当谈论到我的一些课题工作时，他径直走到黑板前，一边讨论一边为我划出了清晰的研究路线，包括未来可以进一步探索和开展的工作。这让我感觉自己在面试中就已经进入了角色，也拉近了彼此间的距离。

要知道，Michael在当时已经是业界内非常知名的科学家，而我还是一个初出茅庐的、刚刚博士后出站不久的“新人”。他在Chiron公司的职位已经很高了，但对相关的科学问题依然非常谙熟。在后来的共事过程中，我更加感受到Michael是一个非常接地气、务实的科学家。当我遇到困难的时候，他也总是给予我指点和全力支持。我为能够遇到这样一位亦师亦友的老板感到庆幸。

▲2006年在意大利锡耶纳（Siena）开会合照：前右是诺奖得主MichaelHoughton，前左是朱桂霖（Qui-LimChoo），后左是AmyWeiner（Choo是《科学》杂志上首次报道从“非A非B肝炎”基因组中分离cDNA克隆的文章第一作者，Weiner是共同作者，Houghton是通讯作者），后右是朱青博士。

《国际肝病》：比较有意思的是，今年诺奖主要颁给了发现HCV的科学家，而没有包括HCV药物研发的科学家，这与素有诺奖风向标之称的Lasker奖也不太一样。您如何看待此问题？

朱青博士：我们知道Lasker医学奖曾在不同时期授予了Alter、Houghton、Rice和Bartenschlager等发现HCV以及开发了便于研究和药物筛选的HCV体外培养系统的重要科学家，也包括Sofia等丙肝药物研发的科学家。然而，和Lasker不太一样的是，诺贝尔奖可能更重视“原创”和“发现”，比如2018年诺贝尔奖也主要颁给了发现CTLA-4、PD-1等抑制癌症负面免疫调节机制的科学家。

其实也正是基于这三位科学家发现丙肝病毒的基础工作，也才有了后来科学家进行的药物研发。另外，如果我们站在全球公共卫生的角度去看的话，Houghton等人的工作使得我们通过有效的血液检测，避免了可能数以千万计甚至上亿的丙肝血液传播；而即便我们现在有了治疗丙肝的药物，由于HCV是变异力比较高的病毒，感染后无持久保护性免疫，丙肝治愈后仍有再次感染的风险。因此，通过快速、准确的诊断并阻断感染途径，在今天和将来仍有重要意义。

▲三位诺奖获得者的发现推动了敏感的丙肝血液检测，从而消除世界上大部分地区经输血导致的肝炎传播风险。这一突破也使以治愈为目标的抗病毒药物开发成为可能。目前丙型肝炎虽仍是全球性的主要健康问题，但已经有了消除这种疾病的机会。（引自nobelprize.org）

消除肝炎，在挑战中前行

《国际肝病》：我们知道在丙肝DAA时代，有更多的患者可以实现治愈，但丙肝疫苗至今还没有投入临床。您怎样看待丙肝药物和疫苗的研发？

朱青博士：正如前面讲到的，在Bartenschlager等人成功构建了HCV复制子等之后，我们才有可能进一步在体外进行不同药物的筛选，包括目前已经成为治疗标准的DAA小分子药物，取得了非常显著的疗效。这可能也和HCV本身是一种存在于细胞质中的RNA病毒有关，其治疗效果更好。

然而，在丙肝的预防方面，由于HCV突变率较高，而且目前我们在疫苗研发的动物模型、人体的丙肝免疫反应以及疫苗的临床疗效评估等方面还有许多亟待解决的问题，使得丙肝的疫苗研发还处于早期阶段。没有疫苗、只有药物，是很难实现彻底消除丙肝的。因为现在有了非常好的治愈丙肝的治疗药物，大家对丙肝疫苗的研发似乎变得不是那么急迫了，全球的丙肝疫苗研发投入和热情也大大减少和降低了。

《国际肝病》：在消除肝炎的过程中，乙肝也是我国和全球重要的公共卫生威胁，而乙肝有了疫苗，缺乏有效治愈的药物。您如何看待乙肝的药物研发？

朱青博士：和HCV不一样的是，HBV是存在于细胞核的DNA病毒，直接用DAA从细胞中完全清除HBV难度很大。目前越来越多的研究认为慢性乙型肝炎更像是一种免疫性疾病，很难通过单独的抗病毒治疗彻底清除病毒，通常是使用联合疗法来实现功能性治愈，通过自身免疫系统去控制病毒感染，或者减除病毒的复制，从而停止长期用药；但要像HCV那样完全清除病毒，可能还有很长的路要走，甚至需要几代科学家的努力。

由此可见，要实现“WHO消除肝炎2030”的目标还是非常艰巨的，除了丙型肝炎以外，还有甲型、乙型、戊型等其他病毒性肝炎带来的挑战。当然，现在也有一些非常有潜力的乙肝候选药物。我们希望能够创造更好的研究环境，有更多联合用药探索或者其他转化性研究，帮助尽快找到提高慢性乙肝治愈率的药物。

诺奖激励下，传染病研究的初心

《国际肝病》：从FoxChase到Chiron，您先后与多位肝炎领域杰出科学家共事，研究领域涉及了病毒性肝炎的致病机制、疫苗和药物研发等；再到您现在加入腾盛博药公司，进行更多的传染病治疗研究，您的初心是什么，又经历了怎样的心路历程？

朱青博士：我在FoxChase师从Seeger教授进行博后研究期间，正好赶上了HCV复制子成功建立的时候，我也进行了丙肝相关的研究工作，这使我有机会在博后出站后进入Chiron，在Houghton教授指导下从事抗丙肝抑制剂研发以及丙型肝炎疫苗的临床转化试验工作。后来我还在MedImmune参与并领导了一些抗呼吸道病毒的大分子药物研究，这些药物现在也已经走得很远，进入了Ⅱ期或Ⅲ期研究。到现在我加入了腾盛博药公司，注重于HBV、HIV乃至新冠肺炎等传染病的药物研发。

纵观我的整个国内外学习和工作经历，基本上都离不开和传染病研究打交道。一方面，我看到了中国传染病的研究面临的一些困境，比如全球还有1/3的慢乙肝患者在中国，多数药物仍依赖进口；另一方面，我希望将自己的所学所闻带到国内，为推动国内传染病药物治疗的研发略尽绵力。腾盛博药公司还有很多像我一样的有志之士，愿意放弃国外相对舒适的研究环境，加入更有挑战、更有责任感和成就感的中国研发队伍中来。

《国际肝病》：今年适逢新冠疫情的全球大流行。丙肝从发现、治疗到消除的整个过程，对我们克服新发传染病有何启发和激励？

朱青博士：今年在新冠全球大流行的背景下，诺贝尔生理学奖或医学奖颁给了传染病领域的科学家，这对我们从事传染病研究的广大同道来说，无疑是很好的激励；同时也让全球更加重视或者重新认识到了传染病研究的重要意义。这次新冠疫情的爆发，我们的研究团队感到责无旁贷，迅速投入到新冠肺炎抗体疗法的研发，希望大家齐心协力能尽快做出能有效的保护和治疗新冠肺炎的药物。

这次诺奖垂青了丙肝相关的研究者，引起了各方关注和重视。也让从事肝病传染病研究和临床的医生和科研工作者，感到鼓舞和责任重大，学术前景更加光明。希望通过你们的传播让更多同仁了解学术大家的严谨治学，对传染病防治的极大热忱和几十年如一日的厚积薄发，激发从事肝炎及其它传染病临床及科研工作者的兴趣和热情。

何大一教授曾说“Nopublichealth，noeconomichealth”（没有公共健康，就没有经济健康）。就像眼下我们认识到慢性乙肝仍然是中国公共卫生的重要威胁，还有不少母婴传播的HBV感染者面临肝炎、肝硬化、肝癌的进展风险。21世纪以来，丙肝药物治疗领域取得了较大突破，一大批丙肝药物研发的科学家也已经将焦点转移到了乙肝药物的研发。诺贝尔生理学奖或医学奖颁给了传染病领域的科学家，会帮助这些重大传染疾病越来越受到关注，我们希望不久的将来，它们也能像丙肝一样迎来治愈的希望！

END

人物小记

朱青

博士后研究在FoxChase肿瘤中心完成。该中心Dr.BaruchBlumberg因发现HBV表面抗原（Australiaantigen）获1976年诺贝尔奖，其科研部门还以发现乙肝病毒逆转录复制机制，奠定乙肝病毒分子生物研究的基础而闻名，她师从Dr.ChristopherSeeger。正是Seeger教授发现了乙肝病毒逆转录复制起始机制，为目前HBV复制模型提供依据。2004年，朱青博士后期间，在Chiron公司工作的AmyWeiner及MichaelHoughton（2020诺奖得主）邀请朱博士加入生物医药研发工作。彼时，朱博士在Houghton教授直接指导下从事丙型肝炎疫苗的临床转化试验工作，直至2007年。朱博士现任腾盛博药公司生物制药部门高级副总裁，从事治愈乙肝药物的研究工作。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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