【艺语芳评】2021版ADA糖尿病指南会有突破性改变吗？

发布时间：2020-10-08 09:20:23来源：郭艺芳心前沿

无论疫情是否终结，2020年终会过去，2021年必将到来。

肆虐全球的新冠疫情只是改变了大型学术会议的形式，并未影响学术交流的热情。本年度内心血管领域精彩不断，继去年公布了DAPA-HF研究结果之后，今年揭晓的EMPEROR-Reduced研究结果再次论证了SGLT-2抑制剂在心衰治疗中的卓越表现；几乎同时公布的DAPA-CKD研究则被视为慢性肾病药物治疗的重大突破。VERTISCV研究结论虽然令人抱憾，仍会帮助我们更为全面的认识SGLT-2抑制剂的临床作用。正因如此，新型降糖药物依旧是本年度心血管病领域最值得关注的热点话题。

年底将近，心血管病与糖尿病领域似乎均不会再有激起大脑风暴的热点了，唯一值得期待的是一年一度的美国糖尿病学会（ADA）糖尿病医学诊疗标准的颁布，也就是人们俗称的ADA糖尿病指南。按照惯例，预期2021版ADA新指南将于12月份颁布。无论在心内科领域还是在糖尿病领域，人们都会关注这一新指南是否将会有突破性的变化，特别是对于一线降糖药物的推荐。

不会的，至少我本人这样认为。可以预测，新指南仍将推荐二甲双胍作为生活方式干预基础之上的首选降糖药物，但SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂这两类新药将会受到更大力度的推荐。理由如下：

1.ADA指南是一部“情绪稳定”的指南。回顾历史，自1989年ADA首次颁布诊疗标准以来，每次更新均具有非常好的连续性。即便是重要更新，也是在新证据不断累积的过程中以量变到质变的方式逐渐完成的。很多时候，若不细读全文，甚至不能感觉到每次更新都有哪些改变。这一特征与美国高血压指南全然不同：从2003年JNC7指南到2014年JNC8指南，再到2017年的ACC/AHA指南，让人们感受到了过山车一样的起伏。基于ADA指南的这一特征，我们有理由推测2021版指南仍将继续延续2020版指南的总基调，只是结合本年度内所获取的新研究证据（EMPEROR-Reduced研究、DAPA-CKD研究等）做出适当微调，并进一步突出和加大SGLT-2抑制剂对于合并慢性射血分数减低心力衰竭与慢性肾病的T2DM患者中的临床地位与推荐力度。本年度内发表2020版指南的增补版时这两项研究尚未公布。

2.医疗经济学背景没有显著变化。任何指南的制定都不是一个纯粹的专业问题，脱离医疗经济学背景与药物可及性的指南都是耍流氓。这一点在美国指南体现的更为充分。例如在JNC7版高血压指南中，将噻嗪类利尿剂推崇为一线中的一线，主要原因之一就是价格低廉（当然是在保证降压效果与靶器官保护作用的前提下）；不久前更新的美国退伍军人与国防部降脂治疗指南中，将中等剂量他汀作为常规降胆固醇治疗手段，并非取得了新证据，而是为了节省医疗费用。ADA指南对于降糖药物的推荐同样将价格（COST）视为重要参考依据之一。受专利保护影响，临床获益证据充分的SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂在美国的售价均较高，而相比之下，二甲双胍仿制品价格与之相差悬殊。在此情况下冒然将两类新药推荐为所有2型糖尿病患者的首选降糖药物，势必会受到来自医疗保险部门等相关机构的巨大压力。这是一个不可回避的现实问题。（在我国原研SGLT-2抑制剂与原研二甲双胍的日均治疗费用基本相同）。在两类新药的仿制品上市之前，推测ADA不会冒然降低对二甲双胍的推荐力度。

3.出发点所决定的。很多学者经常对比ESC/EASD、ACC/AHA以及ADA相关指南对降糖药物的推荐模式，这样对比不尽合理。无论ESC还是ACC/AHA所制定的指南性文件，均由心血管专家主导，其出发点在于如何降低糖尿病/糖尿病前期人群的心血管事件风险（这正是ESC/EASD指南将SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂推荐为合并ASCVD或其高危因素的T2DM患者的一线药物的根本原因）；而ADA指南是糖尿病专家主导的指南。作为降糖领域的重要风向标，ADA当然会将血糖管理特别是降糖达标本身作为最为重要的考量。细读历版ADA指南不难发现这一特点。

例如，2014版ADA指南中主要根据降糖效果、低血糖风险、对体重影响、不良反应与价格共5个维度作为推荐降糖药物的依据。其中二甲双胍在这5个维度中的表现分别为高、低、中性/减轻、胃肠道反应/乳酸酸中毒、低，而刚进入ADA视野不久、尚未取得RCT证据的GLP-1激动剂分别为高、低、减轻、胃肠道反应、高。根据这5个维度评判，将二甲双胍置于首先推荐的位置毫无争议（如下图）。

2015版ADA指南仍然根据这5个维度来推荐降糖药物。此时SGLT-2抑制剂首次进入ADA指南中，但尚未取得RCT研究证据。该指南对于SGLT-2抑制剂的评判依次为中等、低、减轻、泌尿生殖系统感染/脱水、高。此版指南中SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂一道被推荐为二甲双胍之后的二线药物（如下图）。

此后，关于恩格列净的EMPA-REGOUTCOME研究与关于利拉鲁肽的LEADER研究结果相继揭晓，但2016与2017年ADA指南对于降糖药物的推荐模式并未改变。

2018年ADA指南首次将是否合并ASCVD作为二甲双胍之后降糖药物选择的参考依据，GLP-1与SGLT-2抑制剂改善T2DM患者心血管预后的作用开始受到关注。2019版指南虽然仍将二甲双胍作为一线降糖药物，但是对GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂的推荐力度进一步加大（如下图）。

对于2020版ADA指南，国内一些学者只是轻描淡写的将其描述为“与2019版指南无明显改变，仍旧将二甲双胍推荐为一线降糖药”，这种叙述不甚准确。其实细读该指南不难发现，此版指南在很大程度上扩大了两类新药的临床应用范围。例如，2020版指南建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂。与2019版在降低血糖的同时追求大血管获益相比，这种推荐模式显然将改善T2DM患者大血管预后放在了更为重要的位置。因此这两版指南不但有变化，而且有着实质性变化，只是出于价格等方面的考量未将两类新药明确推荐为一线降糖药物。在今年年中发表的对2020版指南的增补版中，这一思想体现得更为清晰。

个人预测，2021版ADA指南仍将继续将二甲双胍作为生活方式干预基础之上的首选降糖药物，但随着EMPEROR-Reduced研究与DAPA-CKD研究结果势必会对新指南产生更多影响，对于伴射血分数减低心衰和慢性肾病及其高危因素的T2DM患者，新指南将会做出更为积极、更大力度的推荐，甚至对SGLT-2抑制剂与二甲双胍做出相同力度的推荐。

毕竟降糖治疗的主要目的不在于降低血糖本身，而在于在控糖的同时更为有效的改善患者心脑肾结局。

（河北省人民医院郭艺芳）