改变皮肤微生态：益生菌在皮肤病中的应用
发布时间：2020-10-28 12:20:10来源：肠菌与健康
Changingourmicrobiome:probioticsindermatology
Y.Yu¹,S.Dunaway¹,J.Champer²,J.Kim³andA.Alikhan⁴
1.DepartmentofDermatology,UniversityofCincinnati,Cincinnati,OH,U.S.A.
2.DepartmentofComputationalBiologyandDepartmentofMolecularBiologyandGenetics,CornellUniversity,Ithaca,NY,U.S.A.
3.DivisionofDermatologyandDepartmentofMedicine,DavidGeffenSchoolofMedicineatUCLA,LosAngeles,CA,U.S.A.
4.SutterMedicalFoundation,Sacramento,CA,U.S.A.
概要
背景：在人类健康与发病机制中，共生细菌扮演着重要的角色。人类对共生细菌的兴趣与日俱增，且不仅仅局限于胃肠道微生物菌群，还包括皮肤微生物菌群以及其对多种皮肤疾病的影响。
目的：本文综述与肠道和皮肤微生物菌群在皮肤病的应用相关的最新进展，评估口服或外用益生菌对治疗某些皮肤病是否有效的相关临床数据。
方法：采用PubMed和ClinicalTrials.gov数据库完成与基础科学、转化研究和临床研究相关的搜索，阐明使用益生菌前后皮肤微生态的差异以及其对特应性皮炎、寻常痤疮、银屑病、难愈创面、脂溢性皮炎和皮肤肿瘤的影响。
结果：除特应性皮炎外，很少有临床试验研究益生菌在皮肤病防治中的应用。且大部分研究都集中在口服益生菌干预以及局部施用益生菌两方面，在皮肤共生菌方面的研究还较为缺乏。总之，现有的临床试验得到了较为积极的结果：采用益生菌干预有助于改善皮肤状况。
结论：口服和局部使用益生菌对于治疗某些炎性皮肤病显示出积极效果，在创面修复和皮肤癌治疗方面也显示潜力，但仍需更多研究来验证。
已知信息：
1.微生物菌群在人类健康和发病机制中发挥着重要的作用。
2.益生菌有助于调节宿主的微生物菌群，并可能有利于患者的健康。
3.迄今已开展口服或局部外用益生菌对特定皮肤病疗效的探索。
本研究的创新点：
1.从基础科学与临床试验数据综述了肠道与皮肤微生物菌群在皮肤病学中的作用。
2.综述益生菌防治包括特应性皮炎、寻常痤疮、银屑病、脂溢性皮炎、难愈创面以及皮肤肿瘤在内的皮肤病最新资料。
3.提出了未来的益生菌干预方案。
共生细菌对于维持人类健康的免疫系统至关重要，菌群失调有利于机会致病菌以及致病细菌的定植，导致疾病的发生。已有大量文献报道与胃肠道疾病相关的微生物菌群，以及其对皮肤的影响¹²。虽然定植于皮肤上的微生物数量显著低于胃肠道菌群，但二者对免疫系统的调节及其致病机理都较为相似³。
微生物菌群在疾病中所扮演的角色已经被研究得越来越透彻⁴，因此通过微生物调节人体免疫系统来治疗相关疾病这一新方法具有广阔的应用前景。其中一种直接的方法就是包括活菌在内的微生物制剂（益生菌）的使用⁵，当其达到足够浓度时，将有利于宿主的健康⁶。本文综述微生物菌群对人类健康的影响，特别是口服和局部外用益生菌在皮肤病防治中是如何发挥作用的。
方法
以“微生物组”、“微生物菌群”、“共生”、“细菌”、“微生物制剂”、“局部的”、“皮肤”和“皮肤病学”作为关键词，在PubMed和ClinicalTrial.gov数据库搜索查找相关研究文献。将所有的检索词做不同组合，并依据文献摘要的相关性进行筛选。通过基础科学、体外试验、动物模型研究以及临床试验进行口服和局部外用益生菌干预的研究（本综述未包括非英文相关文献）。重点是已经研究发现皮肤微生物组学有差异的皮肤病，包括特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）、寻常痤疮、银屑病、脂溢性皮炎、难愈创面及伤口愈合、皮肤肿瘤，以及益生菌在这些患者群体中的影响。
皮肤微生态与局部外用益生菌
人体皮肤定植有超过1000种细菌，每一种都能与特定的环境相适应⁷。普遍来讲，大部分皮肤细菌都是对宿主无害的共生细菌，构成了皮肤微生物菌落的多样性，有助于预防或缓解疾病（图1）⁸⁻¹⁰。共生细菌通过被动占据和致病微生物相似的生态位干扰致病微生物定植，还通过分泌抗菌因子与致病菌主动竞争。共生细菌还能调节免疫系统，指导免疫系统攻击致病微生物或者提高免疫耐受力，从而缓解炎症¹¹¹²。
局部外用微生物制剂是改变皮肤微生物菌群以及对多种疾病进行免疫应答的一种直接方法⁸⁹。虽然现阶段相关研究较少，但一些局部外用益生菌的临床试验已经展现出良性的结果。
图1共生细菌抑制疾病的机制。共生细菌通常和致病微生物占据相同的生态位，直接妨碍致病菌定植。共生菌也可能直接分泌如细菌素、丙酸、抗菌肽（AMPs）等或间接调节免疫系统来攻击致病菌。
肠道微生物菌群和口服益生菌与皮肤病
肠道微生物菌群诱发和预防疾病的相关机制在皮肤方面有广泛应用。正常肠道菌群失调会促进慢性炎症的发生，甚至导致肿瘤¹³¹⁴。肠道共生菌能够独立调节和缓解胃肠道炎症¹³。因此，共生菌在健康肠道微生物菌群重建过程中有抗氧化作用，诱导肿瘤抑制基因表达¹⁵，激发免疫系统攻击癌细胞，或通过调控T细胞来减少炎症发生¹⁶⁻¹⁸，帮助宿主抵御恶性肿瘤。
同时，肠道微生物能够影响系统性炎症、氧化应激、血糖控制以及组织脂质含量²。肠道菌群失调与包括和肠道相关的皮肤病－关节炎综合症²¹⁹以及玫瑰痤疮²⁰在内的炎症性皮肤病具有相关性：通过重建正常的肠道微生物菌群使得整个疾病得到缓解。因此，口服益生菌可以调节肠道微生物菌群，从而间接影响皮肤病。其相关治疗在特应性皮炎的研究最透彻。
特应性皮炎（Atopicdermatitis,AD）
特应性皮炎（AD）患者的表皮屏障功能障碍和免疫失调，有利于致病细菌在其体内定植。AD型皮肤表面金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）的数量增多，而整体的微生物多样性减少²¹⁻²⁴。最新研究证明无论是AD患者的皮损部位还是非皮损部位菌群多样性都低于健康人，即AD患者全身的皮肤微生物菌群都发生了改变²⁵。同时，AD的严重程度与微生物多样性成负相关。当患者病情严重时，能观察到皮肤微生物菌群的多样性急剧减少，而当对AD皮损部位进行治疗时，微生物菌群多样性又得以重建²¹²⁴²⁵。特别地，葡萄球菌属的种类在AD活跃期有所增加，其中包括表皮葡萄球菌（Staphylococcusepidermis），这可能是控制金黄色葡萄球菌数量的一种代偿机制²¹²²²⁴。的确，一项针对AD活跃期的调查显示：金黄色葡萄球菌在重型患者中占主导优势，而表皮葡萄球菌在相对不严重患者中占主导²⁶。而且，肠道环境也会影响AD的致病菌。患有与IgE相关湿疹的婴幼儿，体内双歧杆菌的种类减少，且微生物多样性低于健康婴幼儿¹⁹。2月龄时，大肠杆菌（Escherichiacoli）在婴儿肠道中定植，有利于婴儿更长久的健康，比如，其能降低6岁儿童AD的发病率²⁷。因此，调节微生物菌群在AD的治疗中是一种前景广阔的新策略。
口服益生菌在防治AD方面的疗效已经进行了大型列队研究和随机对照试验。最新的荟萃分析结果显示，口服发酵乳酸杆菌（Lactobacillusfermentum）、唾液乳酸杆菌（Lactobacillussalivarius）以及不同菌种的混合物后，1070名儿童AD患者的AD积分指数值（SCORAD）显著降低²⁸。早前的荟萃分析结果²⁹也支持口服益生菌能够防治AD：无论是单独服用乳酸杆菌还是乳酸杆菌与双歧双歧杆菌（Bifidobacteriumbifidum）联合服用，都能阻止AD病情发展，其优势比分别为0.7和0.62³⁰。此外，病情适中的AD患者每日口服双歧杆菌和干酪乳酸杆菌（Lactobacilluscasei）的混合物，连续服用12周后，与不采用益生菌干预的对照组相比，其SCORAD值平均降低19.2分³¹。然而，疗效也与菌种特异性相关，比如患者口服鼠李糖乳酸杆菌（Lactobacillusrhamnosus）和副干酪乳杆菌（Lactobacillusparacasei）后得出了不同的结果³²⁻³⁶。
迄今为止，仍很少有研究报道局部施用微生物制剂进行AD治疗。Nakatusji等近期报道了局部外用皮肤共生菌来对抗致病菌的相关案例³⁷。将皮肤共生菌—凝固酶阴性的葡萄球菌接种至AD患者的皮肤表面，由于该共生菌会分泌高效的抗菌肽，能够选择性地杀死金黄色葡萄球菌，从而导致其菌落数量减少³⁷。早期数据显示，凝固酶阴性葡萄球菌干预不仅能够抑制金黄色葡萄球菌的生长，还与临床症状改善以及缓解局部炎症相关³⁸。此外，与使用糖皮质激素相比，局部接种革兰阴性菌玫瑰单胞菌（Roseomonasmucosa）于成人和儿童AD患者皮肤上后，患者瘙痒症状明显减轻，SCORAD值降低，且无副作用和并发症产生³⁹。
此外，一些关于肠道共生菌的局部使用报道也收获可喜结果。接种约氏乳酸杆菌（Lactobacillusjohnsonii）至AD皮损部位（一天2次，3周）时，金黄色葡萄球菌载量降低，直接导致SCORAD值降低⁴⁰。另一篇研究报道，在AD患者皮损处局部涂抹2周嗜热链球菌（Streptococcusthermophilus）乳霜，患者皮肤红斑，鳞屑以及瘙痒症状都得到了明显的改善⁴¹。将含有革兰阴性菌线状透明颤菌（Vitreoscillafiliformis，在温泉水中被发现）裂解物的乳霜涂抹于AD患处时，也能够使AD患者的临床症状得到改善⁴²。虽然益生菌疗法在AD治疗的研究才刚刚起步，但很多研究都呈现出了阳性的结果。
寻常痤疮（Acnevulgaris）
寻常痤疮与痤疮丙酸杆菌（Cutibacteriumacnes，由Propionibacteriumacnes更名而来）直接相关。肠道微生物菌群失调能够通过肠-皮轴影响痤疮的发病²，因此口服益生菌对于治疗痤疮具有潜在疗效。研究表明，嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus）、保加利亚乳杆菌（Lactobacillusdelbrueckiibulgaricus）以及双歧双歧杆菌在治疗痤疮方面的效果与使用二甲胺四环素相当，且副作用更小，口服益生菌12周后，痤疮患者皮损减少67%⁴³。二甲胺四环素与益生菌联合使用时，治疗效果更佳⁴³。另一项研究表明，痤疮患者在连续服用保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌12周后，患者的炎性皮损减少30%，其皮脂含量和游离脂肪酸含量与对照组相比降低了50%或更多⁴⁴。近期研究发现，与口服安慰剂的对照组（胰岛素信号基因能够正常表达）相比，患者连续12周口服鼠李糖乳酸杆菌SP1后，其背部痤疮得到了明显改善⁴⁵。
近期研究发现，痤疮丙酸杆菌的某些特定亚型（IA-2，IB-1，I-C）与痤疮更相关，而其他亚型（II-核酸型6，III）多出现在健康皮肤上⁴⁶⁻⁵⁰。因此，这些与痤疮相关的亚型很可能是导致痤疮发生的因素。一项体外实验结果显示，与痤疮相关的痤疮丙酸杆菌亚型能诱导T辅助细胞（Th）1和Th17的高响应；但与健康皮肤相关的亚型导致（Th）1和Th17低响应，白介素（IL）-10抗炎症高响应⁵¹。以上结果说明，与健康皮肤相关的痤疮丙酸杆菌亚型可能用于局部益生菌防治痤疮中，用于替代痤疮相关的细菌亚型以及其他潜在的机会致病细菌亚型⁴⁶⁵¹⁵²。以上靶向策略就是利用同种的细菌占据同一生态位，因此比选择其他皮肤或肠道共生菌更加高效，能够快速和持久的改善皮肤微生态。
然而，使用肠道和其他非皮肤益生菌治疗痤疮的相关研究还很有限。痤疮患者在连续使用从粪肠球菌（Enterococcusfaecalis）SL-5中提取的促肠菌素冻干粉8周后，其炎性皮损与对照组相比，下降了60%⁵³。一项针对亚硝化单胞菌（Nitrosomonaseutropha）的新型IIb/III的研究报道显示，与对照组相比，实验组在评估痤疮严重程度的研究者总体评分（Investigator’sGlobalAssessment）中下降2点，且呈现出炎性皮损数量减少的趋势（一天2次，连续使用12周）⁵⁴。但这些菌并不是皮肤上自然定植，因此当终止治疗时，就不太可能像皮肤微生物一样，为患者提供持续保护。相比而言，一周2次局部涂抹含有表皮葡萄球菌的凝胶，改变了宿主的皮肤微生物菌群，且表皮葡萄球菌能够很好地定植于皮肤上⁵⁵。因此在痤疮治疗中，选择像表皮葡萄球菌这样的皮肤共生菌比亚硝化单胞菌更合适，尤其是体外试验显示表皮葡萄球菌能够抑制痤疮丙酸杆菌生长⁵⁶。
局部外用益生菌也包含痤疮丙酸杆菌噬菌体（能够裂解宿主细菌的病毒）。两项研究显示，一些痤疮丙酸杆菌噬菌体只裂解与痤疮相关和不相关（但可能是潜在的致病型）的痤疮丙酸杆菌亚型，而对健康皮肤相关的亚型无效⁵⁷⁻⁶⁰。将噬菌体和健康皮肤相关的痤疮杆菌联合使用，在高效特异替换其他痤疮丙酸杆菌方面有巨大潜力（图2）。
图2菌群特异性替换的局部外用益生菌联合治疗法。包含有利健康的共生菌以及细菌噬菌体的一种新型局部外用益生菌配方能够靶向性的针对致病菌，并成为高度特异性菌种替换的潜在策略。
银屑病（Psoriasis）
报道显示银屑病患者皮肤微生物菌群的改变可能会诱导Th17通路的激活⁶¹⁶²。相比于未受银屑病侵袭的正常皮肤，病变皮肤上的微生物菌群多样性呈现出减少的趋势⁶³⁻⁶⁵。比如：银屑病皮损部位的放线菌含量明显低于健康皮肤⁶⁴⁶⁵，金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes）在银屑病皮损区也只是微量甚至不存在⁶⁴⁶⁵。然而，由于研究数据的缺乏以及不同的抽样技术，银屑病与皮肤微生态之间的关系还有很多未解之谜。
迄今为止，虽然有证据显示益生菌可能通过减少炎症来发挥有益的免疫调控作用⁶⁶⁶⁷，但仍缺乏益生菌在银屑病治疗过程中所起作用的相关研究。银屑病患者在口服婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriuminfantis）8周后，其体内炎症C-反应蛋白和肿瘤坏死因子-α的水平显著降低，但这是否伴随着临床症状改善还并不清楚⁶⁷。而在银屑病老鼠模型中，通过口服戊糖乳杆菌（Lactobacilluspentosus）GMNL-77能够降低肿瘤坏死因子-α和IL-23-IL-17促炎细胞因子的水平，并伴随着其红斑和鳞屑皮损部位的减少⁶⁶。越来越多的研究聚焦于微生物菌群在银屑病治疗中发挥的调控作用，这也将对不断发展的免疫治疗学进行补充。
脂溢性皮炎（Seborrhoeicdermatitis）
脂溢性皮炎被认为是对游离脂肪酸的一种炎性响应，游离脂肪酸是皮肤常驻真菌糠秕马拉色菌（Malasseziafurfur）【此处是指马拉色菌属（Malasseziasp.）译者注】产生的代谢产物⁶⁸⁶⁹。而脂溢性皮炎是否得到改善与酵母菌数量减少相关，但马拉色菌的绝对量与病情的严重程度无关⁷⁰⁷¹。病情严重程度可以通过细菌多样性是否减少来进行预测⁷²⁻⁷⁴。基于此，微生物制剂被用于治疗脂溢性皮炎。在一项双盲实验中（60位患者），局部外用线状透明颤菌能够改善患者皮肤红疹，鳞屑以及瘙痒等症状⁷⁰。线状透明颤菌的裂解物通过树突细胞以及增强调节性T细胞活性促进IL-10的产生⁷⁶。口服副干酪乳杆菌的患者，其头皮屑、红疹以及皮脂溢显著减少，临床症状得到明显缓解⁷⁷。与透明颤菌类似，副干酪乳杆菌是通过产生IL-10和转化生长因子-β诱导转换为正常免疫状态⁷⁸。以上结果均支持将局部外用或口服益生菌应用于脂溢性皮炎的治疗中。
创面愈合（Woundhealing）
皮肤微生物菌群失调以及持续性的炎症都会导致创面难以愈合⁷⁹。益生菌可能通过调节炎性响应和限制致病菌定植来促进伤口愈合。关于动物实验的最新荟萃分析结果显示，局部外用包含短乳杆菌（Lactobacillusbrevis）、植物乳杆菌（Lactobacillusplantarum）和发酵乳酸杆菌的微生物制剂，会导致炎症减轻及加速创面收缩⁸⁰。而人体实验也有报道局部外用益生菌对慢性溃疡有好处：局部外用含有植物乳杆菌的益生菌能够通过调控IL-8和招募吞噬细胞以及成纤维细胞降低菌载量，促进糖尿病溃疡的愈合⁸¹；与此类似，当非糖尿病患者连续局部外用含植物乳杆菌的微生物制剂30天后，其慢性腿部溃疡有超过90%的区域得到缓解⁸¹；而口服含乳杆菌的微生物制剂，在治疗慢性糖尿病溃疡方面效果也很显著，其溃疡面积以及炎性标记物的水平均有所降低⁸²。
益生菌的研究结果也体现在提高烧伤病人的创面愈合能力上⁸³⁸⁴，并能够防治皮肤感染。在老鼠模型实验中，局部外用含有植物乳杆菌的微生物制剂能够减少烧伤创面由铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）引起的皮肤感染⁸⁵。对人类而言，将植物乳杆菌局部用于2度和3度烧伤患者患处，在降低菌载量以及感染风险方面，其能力与磺胺嘧啶银相当，并促进肉芽组织形成和伤口愈合⁸⁴。由于皮肤共生菌对皮肤环境的适应能力强，因此也是局部外用益生菌的优良候选者。比如，皮肤共生菌Propioniferaxinnocua能够降解形成的生物膜⁸⁶。在老鼠模型中，山羊葡萄球菌（Staphylococcuscaprae）对于抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌具有抗菌能力，并能抑制金黄色葡萄球菌的定植⁸⁷。表皮葡萄球菌产生的抗菌化合物能够选择性的杀伤金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌，同时也能抑制由脂磷壁酸引起的皮肤炎症¹⁰¹²⁸⁸。有两篇文献报道，在具有开放创面的老鼠模型中，痤疮丙酸杆菌能够产生丙酸，以抑制金黄色葡萄球菌生长⁹⁰。
皮肤癌（Skincancer）
皮肤微生物菌群失调现象存在于某些皮肤肿瘤中，并促进皮肤癌变。例如，通过葡萄球菌引起的上层抗原的潜在作用，阐明了金黄色葡萄球菌感染与皮肤T细胞淋巴瘤的严重程度之间的联系⁹¹⁻⁹⁴。
相反，健康的皮肤微生物菌群可以通过调节免疫系统以及激活抗肿瘤的免疫监管途径来抑制致癌因子的释放³⁹⁵。例如，口服脂磷壁酸（从乳酸杆菌中提取）能够降低皮肤的紫外损伤以及患皮肤癌的风险⁹⁶。最近发现，表皮葡萄球菌产生的碱基分子能够选择性抑制肿瘤细胞的增殖。在老鼠模型中，这些菌的应用也能降低由紫外损伤诱发的肿瘤⁹⁷。健康微生物菌群也能通过调节肿瘤细胞的微生态环境，潜在影响癌症的响应和治疗。研究报道，相比于无菌或抗菌处理的小鼠模型，在拥有健康肠道微生物菌群的小鼠中应用寡核苷酸免疫疗法和铂化疗手段，肿瘤治疗的效果更佳⁹⁸。因此，我们有理由相信使用益生菌对降低患肿瘤风险以及在皮肤肿瘤的治疗中都是有效的。
结论与展望
总之，微生物菌群在皮肤病学中发挥着重要的作用，在治疗皮肤病方面也具有巨大潜能。微生物制剂可通过减缓炎症，建立免疫平衡，阻止致病菌定植来促进健康微生态形成。随着益生菌的医药用途迅猛增加，其安全性相关的数据还较为缺乏。同时，在免疫低下的人群中，益生菌是否会引发感染或其他严重副作用也值得考虑⁹⁹。因此，在治疗疾病时，需要将微生物菌群作为风险因素做更多的基础和流行病学研究。在关于口服和局部外用益生菌的临床试验中，应加大样本量评估其安全性，筛选最佳特定菌种组合、菌种浓度及治疗时间。益生菌与噬菌体或者抗生素结合治疗法可能会成为微生物菌群替换策略的未来发展方向。
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