心内基本功 | 8 个病例带你吃透他汀类药物的应用
发布时间：2020-11-01 16:20:22来源：心血管时间
在医院心内科、神经内科，绝大多数患者入院前都存在血脂、血压或血糖等相关指标异常，规范化的血脂管理可减少心脑血管并发症的发生，每降低1mmol/L低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可减少22%心脑血管疾病病死率及死亡率，即实现心脑血管疾病的初级（一级）预防。
本人目前在某诊所从事内科医生工作，各种辅助检查非常有限，类似于基层卫生院，慢病管理在大多数情况下，基本的血液检查、心电图、超声就可以完成，本文列举一些非糖尿病病人在尚未发生心脑血管事件前出现血脂异常的病例，结合指南及相关文献，体现基层血脂管理的可行性。
1
病例1
46岁男性，汉族，高知技术人员，久坐，运动少，BMI25kg/m²，血压108/70mmHg，有间歇性心悸史，24小时动态心电图排除明显异常，对自身健康非常关注。血检如下，期间未服药：
男性，低危病人
患者不吸烟，但久坐，少活动人员，超敏CRP持续升高，脂蛋白磷脂酶A2升高，同时甘油三酯稍高，ApoA1降低，ApoB>1.3g/L，ApoA1/ApoB比值下降。
综合上述，患者考虑为低危人群，予瑞舒伐他汀10mgqd，目标LDL-C<3.0mmol/L，LDL-C较前下降30%以上。
当然以LDL-C<2.6mmol/L为目标值也是可以的，毕竟lowerisbetter，而且降脂药费用对于本病人来说不是负担，关键在于患者接受降脂治疗的意愿及依从性。
2
病例2
28岁男性，白人，南非裔，国际学校教师，不吸烟饮酒，饮食健康，热爱运动，身高176cm，体重79kg，BMI25.5kg/m²，血压116/70mmHg，无糖尿病等慢性疾病及重大疾病史，父亲有高胆固醇血症史并服用他汀治疗中，空腹血脂检验结果如下：
男性，中危病人
患者LDL-C明显升高6.11mmol/L>4.9mmol/L，诊断为重度原发性高胆固醇血症，无需计算未来10年心血管疾病风险，立即启动高强度他汀治疗（阿托伐他汀40～80mgqd，瑞舒伐他汀20～40mgqd)。
予阿托伐他汀钙片40mgqd口服，服药过程中患者未诉相关不适症状，6周后复查血脂如下：
男性，中危病人
LDL-C2.29mmol/L<目标值2.6mmol/L（2018ACC/AHA指南），同时较基础LDL-C水平降低57.3%[(6.11-2.29)/6.11]>50%，达到指南要求，肝功能ALT及肌酸肌酶CK在正常范围，无他汀不良反应；
故继续阿托伐他汀钙片40mgqd长期治疗，患者有良好的生活饮食习惯，热爱运动，以LDL-C目标值<2.6mmol/L是合理的，随着年纪增长，后期可能需调整为目标值<1.8mmol/L。
3
病例3
66岁男性，印度裔，国际学校教师，不吸烟饮酒，平时运动少，身高172cm，体重83kg，BMI28kg/m²，高血压史2年，口服替米沙坦40mg/美托洛尔缓释50mg复合片1片qd，血压控制在110～120/60～70mmHg之间，空腹血检如下：
男性，高危病人
患者LDL-C明显升高4.94mmol/L>4.9mmol/L，诊断为重度原发性高胆固醇血症，合并以下高危情况：
•年龄>65岁
•高血压
风险增加因子：
•高风险种族：亚裔
•甘油三酯2.18（空腹）>2.0mmol/L
•超敏CRP3.7>2.0mg/L
其它因素：
• 空腹血糖，HbA1c在糖尿病前期范围
• 非血管扩张型 β受体阻断药美托洛尔对血糖、血脂有不良影响
• 脂蛋白(a)升高，尽管未≥ 125nmol/L，仍是不良因素
• 肥胖BMI28>27kg/m²（亚裔）
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综合上述，患者属于心脑血管疾病高危人群，目标LDL-C<1.8mmol/L，予口服瑞舒伐他汀钙片20mgqd；降压药改为替米沙坦80mgqd；二甲双胍0.5gbid第一周，1.0gbid第二周延缓糖尿病进展；尿酸升高，患者无痛风发作史，暂予监测，每日饮水2升以上。
5周后复查血检如下：
男性，高危病人
LDL-C2.17mmol/L>目标值1.8mmol/L，虽然较基础LDL-C水平降低[(4.94-2.17)/4.94]=56.1%>50%仍未达到指南要求；
且患者自诉口服瑞舒伐他汀20mg出现头晕不适，无肌痛，自行减量为10mgqd，结合肌酸肌酶CK升高，继续瑞舒伐他汀10mg口服，加用依折麦布10mgqd联合降脂，目标LDL-C<1.8mmol/L，较基础LDL-C水平降低50%以上。
本例病人否认既往有相关心脑血管疾病史，必要时可完善冠脉CTA，如存在2支冠脉分支>50%狭窄，属于极高危人群，LDL-C目标值应<1.4mmol/L。
4
病例4
47岁男性，美籍白人，国际学校教师，不吸烟饮酒，饮食偏素食，平时热爱运动，身高184cm，体重72kg，BMI21.3kg/m²，血压118/76mmHg。
既往有哮喘史，沙美特罗替卡松气雾剂50/250mcg1吸bid，控制良好；桥本甲状腺炎史，口服甲状腺素片替代治疗中；寻常型银屑病史，间断使用激素软膏；曾口服过他汀降脂，因各种原因未坚持服药。父亲53岁出现急性冠脉综合征，后行冠脉搭桥手术。
空腹血脂结果如下：
男性，极高危病人
颈动脉超声：左侧颈动脉膨大处前后壁低回声斑块形成（5.8x2.4mm；10.6x1.9mm）；合作医院MRI+MRA：头颅MR平扫未见明显异常，脑部MRA未见明显明显异常。
合作医院冠脉CTA：左前降支近段及中段钙化性斑块，管腔弥漫性中度狭窄，右冠状动脉近中段混合性斑块，管腔弥漫性轻中度狭窄（2支冠脉分支>50%狭窄，2019ESC/EAS指南）。
风险增加因子：
• 早发心血管疾病家族史：父亲（一级亲属）53岁<55岁急性冠脉综合征
• 慢性自身免疫性疾病：银屑病、桥本甲状腺炎
• 脂蛋白(a)>240nmol/L（外送检测机构检测上限为240nmol/L）
综合上述，患者属于极高危人群，LDL-C目标值应<1.4mmol/L，予阿托伐他汀钙片40mg口服，6周后复查血脂：
男性，极高危病人
尽管LDL-C较基础水平降低[(5.37-2.59)/5.37]=51.8%>50%，但LDL-C2.59mmol/L>目标值1.4mmol/L，未达到指南要求。
患者自诉口服阿托伐他汀40mgqd后出现类似女性围绝经期潮热等不适感，暂继续阿托伐他汀40mgqd口服。
患者极高危，且合并脂蛋白(a)>240nmol/L，存在家族性高脂蛋白(a)血症，因外送检测机构检测上限为240nmol/L，极有可能>430nmol/L[脂蛋白(a)>430nmol/L，其心脑血管疾病风险相当于杂合子家族性高胆固醇血症（2019ESC/EAS指南）]。
目前各国FDA尚未批准某一药物专门用于降低脂蛋白(a)，进一步治疗方案可换成瑞舒伐他汀20mgqd（瑞舒伐他汀10mg降LDL-C作用要强于阿托伐他汀20mgqd），联合依折麦布10mgqd，如仍>1.4mmol/L，应联合PCSK9抑制剂皮下注射。
同时本例患者可考虑抗血小板治疗，进一步降低风险，患者既往对阿司匹林过敏，采用氯吡格雷75mgqd是合理的。患者因短期内回国未能进一步跟踪随诊。
5
病例5
54岁男性，英籍白人，国际学校管理人员，不吸烟，社交性饮酒，身高176cm，体重80kg，BMI25.8kg/m²。
6月前在家自测血压明显升高，白天约150/100mmHg，夜间130/80mmHg，通过饮食运动后，6个月内体重减轻8kg，但血压仍高，诊室血压150/92mmHg。母亲有高血压、卵巢癌史；父亲膀胱癌史；兄弟结肠癌史。
空腹血脂结果如下：
男性，中危病人
其余检验：超敏CRP、血糖、肝肾功能、高血压三项、血钾、同型半胱氨酸均正常。
患者LDL-C4.33mmol/L<4.9mmol/L，有高血压，无糖尿病，无缺血性心脏病及脑血管疾病史，需要降脂治疗么？
高危情况：
• 高血压（经过饮食运动，减重保守治疗仍未能降至正常水平），未服药
风险增加因子：
• 脂蛋白(a)210.4 nmol/L>125nmol/L
其它因素：
• 10年心脑血管疾病风险5.1%（2018ACC/AHA指南，美国胆固醇单位为mg/dL，1mmol/L=38.6mg/dL）
图片来源：作者提供
• 10年致死性心脑血管疾病风险1～2%（2019ESC/EAS指南）
图片来源：作者提供
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综合上述评估，患者属于心脑血管疾病中度风险人群，目标LDL-C<2.6mmol/L，予瑞舒伐他汀钙片10mgqd，苯磺酸氨氯地平5mgqd降压，目标血压<130/80mmHg（2017ACC/AHA指南）。
6～8周后复查血脂水平，并建议行结肠镜检查，如无异常，每5年复查结肠镜（一级亲属结肠癌病史）。
6
病例6
51岁男性，英籍白人，国际学校教师，不吸烟，社交性饮酒，身高167cm，体重110kg，BMI39.4kg/m²，无高血压、糖尿病等其它慢性病，无夜间鼾症，空腹血检如下：
男性，中危病人
患者LDL-C4.61mmol/L<4.9mmol/L，无高血压，无糖尿病，无缺血性心脏病及脑血管疾病史，需要降脂治疗么？
风险增加因子：
• 超敏CRP>3.58mg/L>2.0mg/L
• 脂蛋白(a)143.5nmol/L>125nmol/L
• 甘油三酯2.66mmol/L>2.0mmol/L
其它因素：
• 10年心脑血管疾病风险4.3%，接近5.0%（2018ACC/AHA指南，美国胆固醇单位为mg/dL，1mmol/L=38.6mg/dL）
图片来源：作者提供
• 10年致死性心脑血管疾病风险1%（2019ESC/EAS指南）
图片来源：作者提供
• 肥胖II级BMI35<39.4kg/m²<40
• 脂蛋白相关磷脂酶A2383ng/mL升高，目前研究显示脂蛋白磷脂酶A2为心脑血管疾病的独立危险因素
• 颈动脉超声：右侧颈动脉膨大处见一混合斑块，大小约11.9x3.2mm（2019ESC/EAS指南）
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综合上述，患者属于心脑血管疾病中度风险人群，目标LDL-C<2.6mmol/L，因相关危险因素较多，为尽快达标，予瑞舒伐他汀钙片20mgqd口服。6周后LDL-C2.05mmol/L<2.6mmol/L，下降55.5%>50%，达到目标值。
7
病例7
46岁女性，非裔黑人，国际学校教师，多囊卵巢综合征病史多年，长期口服避孕药，同时口服二甲双胍1.0bid；高血压服用雷米普利5mgqd；家族糖尿病及血脂异常史，血压120/80mmHg，身高164cm，体重88kg，BMI32.3kg/m²。
女性，高危病人
患者脂蛋白(a)>240nmol/L，存在家族性高脂蛋白(a)血症，因外送检测机构检测上限为240nmol/L，极有可能>430nmol/L，其心脑血管疾病风险相当于杂合子家族性高胆固醇血症（2019ESC/EAS指南），属于心脑血管疾病的高危人群；
同时患者合并肥胖、非裔黑人、多囊卵巢综合征，综合上述，尽管基础LDL-L并没有明显升高，仍定义为高危人群，患者目前无生育需求，目标LDL-C1.8mmol/L，下降幅度>50%。
但该患者瑞舒伐他汀20mg后，LDL-C2.3mmol/L>1.8mmol/L，下降33.5%，可考虑联合依折麦布10mgqd，同时建议患者考虑利拉鲁肽皮下注射减重。
8
病例8
66岁男性，澳籍白人，国际学校管理人员，不吸烟，社交性饮酒，身高179cm，体重90kg，BMI28kg/m²，诊室血压170/110mmHg（左右上肢对比测量），自诉有白大衣高血压史，在家自测血压约140/90mmHg，曾口服氨氯地平5mg，后未坚持服药。
5年前因双下肢静脉不明显原因血栓，入院筛查出前列腺癌，予前列腺癌手术及术后放疗，口服华法林2年。目前口服药为瑞舒伐他汀10mgqd，阿司匹林100mgqd。
非空腹血检如下：
本例患者已口服瑞舒伐他汀10mgqd降脂，但LDL-C3.69mmol/L>2.6mmol/L。有无必要进一步强化？
高危情况：
• 年龄 > 65岁
• 高血压，中断服药
风险增加因子：
• 超敏CRP> 5mg/L >2.0mg/L
其它因素：
• 脂蛋白相关磷脂酶A2505ng/mL 明显升高，目前研究显示脂蛋白磷脂酶A2为心脑血管疾病的独立危险因素
• 在服用瑞舒伐他汀10mgqd后的血脂指标估算10年心脑血管疾病风险17%（以患者未服用降脂药物前血脂数值计算，10年心血管风险应大于17%），患者存在白大衣高血压，估测病人血压为150/96mmHg用于公式计算
图片来源：作者提供
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综合上述评估，患者属于心脑血管疾病高风险人群，目标LDL-C<1.8mmol/L，应强化降脂，予瑞舒伐他汀钙片20～40mgqd，如仍未达标，联合依折麦布10mgqd；
苯磺酸氨氯地平5mgqd降压，目标血压<130/80mmHg（2017ACC/AHA指南)；因患者已经口服阿司匹林，予继续用药，注意消化道出血不良反应。患者TPSA>0.5ng/mL，建议泌尿外科就诊，评估是否肿瘤复发、转移。
总结
1.常规CRP和超敏CRP检测意义不同，常规CRP用于评估急性炎症或慢性炎症的程度，超敏CRP主要用于评估普通人群无活动性炎症状态下机体内的炎症水平，用于心血管疾病风险的评估，与脂蛋白相关磷脂酶A2类似。
2.血脂检测应包含总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酯（TG），载脂蛋白A1（ApoA1），载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白(a)，简称为血脂七项；
其中脂蛋白(a)一个人一生只需检验一次即可，因为脂蛋白(a)受机体遗传因素决定，不受药物等的干扰，数值基本不会有变化，除非后期有专门降脂蛋白(a)的药物上市才需动态前后对比。
同时不同性别，不同心脑血管风险的人群，LDL-C的参考值并不相同，不能简单参考化验单上的参考值。若患者化验餐后甘油三酯≥4.5mmol/L（2018ACC/AHA指南），需复查空腹血脂。
3.评估个体风险，应结合年龄、性别、血压、有无糖尿病、吸烟史以及其它危险情况和风险增加因素、颈动脉超声等综合评估。
4.普通成年人分为4级风险人群，以LDL-C作为主要的降脂指标：
•低危：目标LDL-C<3.0mmol/L，下降幅度>30%；
•中危：目标LDL-C<2.6mmol/L，下降幅度尽可能>50%；
•高危：目标LDL-C<1.8mmol/L，下降幅度>50%；
•极高危：目标LDL-C<1.4mmol/L，下降幅度>50%。
5.阿托伐他汀或瑞舒伐他汀在没有禁忌情况可作为首选他汀，两者降脂强度较其它他汀高，不受进食影响，服药方便。育龄女性且有生育需求者，他汀为禁忌。
6.亚洲人群似乎对高强度他汀耐受（阿托伐他汀40～80mgqd，瑞舒伐他汀20～40mgqd）更差，但LDL-C未达标前仍应使用最大耐受量的他汀剂量，无法耐受时才联合依折麦布及PCSK9抑制剂；
出现转氨酶ALT或肌酸肌酶CK升高，应结合病史、症状、其它检验检查综合判断，不要随便中断治疗。
7.目前国内瑞舒伐他汀、阿托伐他汀仿制药已相当便宜，对于心脑血管疾病的预防，应首选他汀，而不是阿司匹林。
8.医务工作者对于降脂的态度应更为积极，非心血管专科医生也应熟悉指南，用于临床实践。
附：高危情况（2018ACC/AHA指南）
1.年龄 ≥ 65岁
2. 杂合子家族性高胆固醇血症
3.糖尿病
4.高血压
5.慢性肾脏疾病（eGFR15～59mL/min/1.73m²）
6.目前吸烟状态
7.经最大耐受量他汀及依折麦布联合治疗后，LDL-C仍持续≥ 2.6mmol/L
8.充血性心力衰竭史
风险增加因子（2018ACC/AHA 指南）
1.早发心血管疾病家族史（一级亲属：男性 <55岁；女性<65岁）
2.原发性高胆固醇血症LDL-C4.1～4.8mmol/L，non–HDL-C 4.9～5.6mmol/L
3.代谢综合征，符合5项中的3项即可诊断（腹围超过参考值，不同种族参考值不同；非空腹甘油三酯>1.7mmol/L；高血压；血糖异常；低HDL-C<1mmol/L男性，<1.3mmol/L女性）
4.慢性肾脏疾病（eGFR15～59mL/min/1.73m²伴或不伴蛋白尿，目前未接受透析或肾移植手术）
5.慢性炎症状态：如银屑病、类风湿性关节炎、狼疮，或HIV/AIDS等
6.40岁前绝经，既往妊娠合并症史，如先兆子痫等
7.高危人种：亚裔、黑人等
8.持续非空腹甘油三酯≥2.0mmol/L（连续 3次为佳）
9. 高敏CRP≥2.0mg/L
10.Lp(a) 升高，≥125nmol/L，越高风险越大
11.apoB ≥1.3g/L（甘油三酯≥2.3mmol/L时最好同时检测apoB），ApoB≥1.3g/L等同于LDL-C>4.1mmol/L
12.踝肱指数 ABI<0.9
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投稿：wangliya1@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
