干扰素的临床应用，只知道抗病毒？

发布时间：2020-11-19 23:20:16来源：临床用药

干扰素（interferon，IFN）是一组天然存在的细胞因子，最初是以其干扰处理细胞病毒复制的能力而得名。干扰素具有重要的免疫调节、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗肿瘤活性。

干扰素的分类和作用机制

IFN分为两种类型：Ⅰ型和Ⅱ型。

I型IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-τ和IFN-ω，由人9号染色体编码；IFN-α和IFN-β又分为多种亚型（α1、α2、β2等）。IFN-α主要由白细胞产生，IFN-β由成纤维细胞产生；

II型IFN仅包含IFN-γ，由人12号染色体编码。IFN-γ由免疫细胞产生；

细胞暴露于病毒、双链RNA、多肽和其他细胞因子时会刺激内源性IFN的产生。

IFN作用于细胞表面受体（IFN-α、IFN-β、IFN-ω与I型IFN受体结合，IFN-γ与II型IFN受体结合），引起信号通路激活的直接细胞效应和诱导宿主抗肿瘤应答的间接机制发挥作用。

干扰素的临床应用

用于临床的IFN均为重组IFN制剂。

IFN-α和IFN-γ可治疗病毒感染和多种恶性肿瘤；

IFN-β可治疗多发性硬化（MS）；

IFN-γ可治疗慢性肉芽肿性疾病合并的细菌感染、类风湿关节炎等；

聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-α）是一种长效IFN制剂。聚乙二醇（PEG）是一种不同长度的不带电聚合物，IFN-α与PEG共价连接，降低免疫原性和对蛋白水解的敏感性，并延长血清半衰期。

一抗病毒活性

1丙型肝炎病毒

慢性HCV感染可能引起严重的肝功能障碍，最终导致肝硬化和危及生命的食管静脉曲张。小部分HCV患者最终发展为肝细胞癌。HCV感染也是AIDS患者死亡的重要原因。

自1991年IFN-α被批准治疗丙肝以来，抗HCV治疗是干扰素IFN-α最广泛的临床应用之一。

此外，联合核苷类似物利巴韦林+聚乙二醇干扰素-α能增加IFN-a治疗HCV的有效性。

2乙型肝炎病毒

慢性HBV感染是干扰素的另一主要抗病毒应用。尽管乙肝疫苗接种大大降低了HBV的感染率，但全球仍有大量慢性感染者。

HBV慢性感染可采用PEG-IFN与抑制HBV基因组复制的核苷酸类似物（如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗。

3人类疱疹病毒-8

人类疱疹病毒-8（HHV-8）会引发感染，如Kaposi肉瘤（KS）。KS是一种血管内皮多灶性肿瘤，最常见的表现是发生多发性紫色皮肤结节，多见于艾滋病患者等免疫力低下人群。

HHV-8感染时可使用干扰素乳膏，直接用于皮损部位，也可全身性用药。此外IFN-α可与抗逆转录病毒联合治疗AIDS。

4人乳头瘤病毒

人乳头状瘤病毒（HPV）组成员感染会引起的少数其他人类肿瘤，如复发性呼吸道乳头状瘤病和生殖器疣。

IFN-α可治疗幼年型喉乳头状瘤病（可能危及生命），对诱导恶变可能性较低的HPV感染有效，但对癌症诱导率较高的HHV分型效果不理想。此外，IFN-α2β局部给药可治疗结膜鳞状乳头瘤。

IFN-α和IFN-γ可治疗生殖器疣，但由于生殖器疣的治疗选择较多，不推荐干扰素作为首要治疗选择。

二抗肿瘤活性

因其细胞分化和生长调节特性，干扰素已被用于肿瘤治疗。目前，干扰素治疗几种形式的血液系统癌症和实体瘤均取得了一定成效。然而，因对其抗肿瘤作用机制知之甚少，干扰素能在癌症治疗中发挥多少作用还是未知。

1白血病

毛细胞白血病（HCL）是一种通常呈缓慢进展的罕见B细胞白血病。重组干扰素投入临床之前，已有报道部分纯化的IFN-α可缓解HCL。IFN还可用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。

随着人们逐渐了解白血病发生发展的分子机制，各种新型疗法正在快速涌现，干扰素不再是白血病的一线治疗药物。

2肾细胞癌

干扰素是转移性肾细胞癌的常用治疗手段，主要因为尚无替代治疗方案。单用IFN-α治疗反应率约为15%。自20世纪80年代起，IFN-α和白细胞介素-2（IL-2）一直是转移性肾癌的一线治疗药物。

2010年，美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFN-α2a一线治疗转移性肾细胞癌，推荐方案为：每2周1次静脉输注贝伐珠单抗10mg/kg，同时每周3次皮下注射IFN-α2a9MIU。

3恶性黑色素瘤

干扰素可辅助治疗转移至局部淋巴结的黑色素瘤，但恶性黑色素瘤异质性很强，因此很难评估其治疗有效性。

报道显示，高剂量IFN-α治疗黑色素瘤，可提高患者生存率，降低复发率，并改善其生活质量。但因大剂量干扰素的毒性反应，人们开始考虑低剂量方案，然而到目前为止，低剂量方案均无法提高患者的无复发生存率。

4婴儿血管瘤

血管瘤是婴儿期最常见的肿瘤之一，新生儿发病率为1.1%-2.6%，1岁时为5%-10%。作为一种良性肿瘤，压迫重要脏器或引发消耗性凝血病时，甚至可以危及生命。血管瘤可用激素或普萘洛尔治疗。

IFN具有抗血管生成特性，当一线治疗治疗失败时，可使用IFN-α2a治疗血管瘤。皮下注射IFN-α2a或IFN-α2b50000~100000IU/kg（1.5~3MIU/m2），持续数月，可明显缩小肿瘤体积。

重组人IFNα-2b用于各种适应症的给药方法

三多发性硬化症

MS是一种持续进展的脱髓鞘性神经退行性疾病，病程呈缓解-复发型。根据干扰素的免疫调节特性，肌内注射IFN-β可降低MS的复发率。

加入整合素的重组单克隆抗体那他珠单抗（natalizumab）可增强IFN-β的疗效，与单独使用IFN-β相比，联合使用那他珠单抗和IFN-β治疗可使MS复发率降低约50%。

小结

目前，IFN已可以用于病毒感染、多种恶性肿瘤、多发性硬化（MS）、慢性肉芽肿性疾病合并的细菌感染、类风湿关节炎等多种疾病，且随着人们对IFN作用机制的探索愈加深入，更多新的临床适应证有望被批准。

然而，IFN能激活多个信号级联，一些活化或诱导的基因途径可能仅介导其治疗作用，而其他途径可能诱导IFN在人体中的毒性作用。因此IFN的不良反应众多，包括发热、肌肉酸痛、震颤、情绪问题、色素沉着、肝毒性、血液系统和内分泌系统不良反应等。对其中机制的充分理解有助于开发靶标特异性药物来消除IFN的毒性而不损害其疗效。

作者|蓝鲸晓虎

编辑|均洋

投稿|drugs@dxy.cn

题图|站酷海洛

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