辉瑞新冠疫苗被公开质疑！有效性仅 29%？应该如何看待？

发布时间：2021-01-13 18:57:42来源：丁香园

本文作者：z_popeye

「辉瑞疫苗的实际有效率仅有19%～29%？！」最近，一则关于疫苗的爆炸新闻引起了人们的广泛关注。

提出这个质疑的，是一位来自美国巴尔的摩马里兰大学药学院的流行病家PeterDoshi。1月4日，他以BMJ编辑的身份（associateeditor）发表一篇观点文章，引起轩然大波。

图源：BMJ官网截图

这篇文章究竟讲了什么？作者对辉瑞疫苗的质疑又是否合理？丁香园从以下几个角度，对问题逐一分析解读。

排除3410名「疑似患者」，实际有效率仅29%？

文章提出的第一个关注点，在于辉瑞排除的3410名「疑似患者（suspectedcovid-19‍）」。

根据FDA审查报告，这3410例「疑似患者」是出现了新冠症状但PCR结果阴性的受试者，其中疫苗组有1594例，安慰剂组有1816例。

而按照出现症状的时间来看，有696例「疑似患者」出现在接种后7天内，其中疫苗组409例，安慰剂组287例。

图源：参考文献2

然而，在辉瑞后续报告和发表在NEJM的论文中，仅报告了170例PCR阳性的新冠确诊病例（疫苗组8例，安慰剂组162例），并没有提及3410例「疑似患者」。

作者认为，疑似病例数比确诊病例数多出20倍，数量十分庞大，不能因为PCR检测结果阴性就忽视这些病例。

基于这种考虑，作者进行了两种假设和推算。

第一种，他将3410例「疑似患者」全部纳入分析，针对新冠症状，粗略估计疫苗的有效性，得出数据为19%=1–(8+1594)/(162+1816)。

第二种，他排除了接种后7天内出现症状的696例疑似病例（疫苗组409例，安慰剂组287例），因为这其中大部分可能是由疫苗的反应原性导致。由此得出一个稍显「宽容」的有效性：29%=1–(8+1594–409)/(162+1816–287)。

作者因此质疑，辉瑞疫苗的真实有效性可能仅有19%～29%，不仅远低于官方宣布的96%，更达不到WHO对新冠疫苗有效性50%的门槛要求。

这个质疑是否合理，我们可以从两个方面进行分析。

首先，是对「疑似患者（suspectedcovid-19）」的定义。

在我国卫健委发布的新冠诊疗方案中，「疑似患者」多指没有实验室依据或流行病学依据，但出现了临床症状，和符合新冠肺炎的影像学特征的病例。在疫情最初，核酸检测受到产能和敏感度特异度的限制时，影像学特征更是临床诊断新冠肺炎的标准之一。

我们最常讨论的「疑似患者」，往往在经过反复核酸检测后，最终会变成确诊患者。

而在辉瑞的试验设计中，受试者在任何时候出现了发热、和搜、寒战、肌痛、乏力等症状，都会被纳入「疑似患者（suspectedcovid-19）」，并立即接受鼻咽拭子采样；如果核酸检测阳性，则被认为是新冠确诊患者。

但是，辉瑞并没有将影像学检查纳入评判标准。也就是说，文章提到的「疑似患者（suspectedcovid-19）」和我们一般理解的疑似病例并不相同。

除了要在出现症状的三天内接受核酸检测外，这些「疑似患者（suspectedcovid-19）」在出现症状的28～35天时还需要再次接受随访，进行血清学免疫原性检测。

图源：参考文献3

究竟有没有感染，抗体检测见分晓。

层层严密的试验设计一套下来，基本排除了「疑似患者（suspectedcovid-19）」中存在确诊病例的可能性。

另一方面，我们也可以关注一下PCR检测的灵敏度。

在过去的一年里，我们最常见到的是无症状感染者，但PCR阳性，却很少见到有症状患者，但PCR始终阴性。

作为新冠肺炎诊断的金标准，PCR的灵敏度始终在95%以上。据UpToDate数据，考虑到各种检测方法的差异，综合来看，RT-PCR的假阴性率在5%～40%。

图源：UpToDate截图

如果按照作者的第一种推算，PCR的假阴性率将达到95.3%=3410/（170+3410）；如果按照作者的第二种推算，PCR假阴性率也将达到94.1%=（3410-696）/（3410-696+170）。

也就是说，「辉瑞疫苗实际有效性为19%～29%」的结论，需要建立在「PCR灵敏度仅为4.7%～5.9%」的基础上，显然，这个数据并不符合科学事实。

因此，我们可以认为，作者对于辉瑞疫苗有效性的推算并不成立。

「方案偏差」排除371例，疫苗组比对照组高5倍？

作者第二个关注点是，辉瑞因「第二次给药后7天或之前有重要的方案偏差（importantprotocoldeviation）」，排除了371例受试者，其中疫苗组311例，安慰剂组60例。

作者认为，辉瑞没有对「重要的方案偏差」给出详细说明，而排除的371例在疫苗组和安慰剂组之间的分布十分不均，疫苗组甚至要高出5倍。

理解这个问题，我们首先要对方案偏差下一个更加更加普遍的定义。

根据FDA的以往文件，方案偏差（protocoldeviations）指的是，对于研究设计或试验流程的任何变化、分散或偏离。而重要的方案偏差（importantprotocoldeviation）则意味着，这些偏差可能会显著影响研究数据的完整性、准确性或可靠性，也可能显著影响受试者的权利、安全或健康。

举例来说，受试者不再符合入选标准、研究人员没有收集到必要的数据……这些偏差都属于「重要的方案偏差」，都可能对试验的科学价值带来损害。

而在辉瑞疫苗的试验设计中同样提到，在整个试验过程中，如果受试者不再完全符合入组标准，或符合一项及以上的排除标准，就会被即刻排除。

部分排除标准

图源：参考文献3

因此，「重要方案偏差」和疫苗之间可能并不存在相关性，排除人数在不同组之间的分布不均也很有可能属于随机事件。

疫苗免疫原性明显，如何确保试验双盲？

作者的第三个关注点在于，止痛药和退烧药的使用。

这名作者在2020年11月26日发表的另一篇文章中，曾讨论过这个问题。当时他认为，如果疫苗组比安慰剂组更多、更频繁地使用止痛药和退烧药，可能掩盖感染新冠症状，并因此对有效性分析造成影响。

PeterDoshi2020年11月26日发表的文章

图源：BMJ官网截图

不过，在1月4日发表的最新文章中，作者重新评判了这个问题。他认为，疫苗组对止痛药和退烧药的使用之所以更频繁，一个主要原因在于疫苗免疫原性，也就是疫苗接种本身带来的不良反应。

这些不良反应大多是短期的，而止痛药和退烧药的使用也主要集中在接种后7天内，两者不谋而合。

考虑到新冠确诊患者出现症状的时间往往远超接种后1周，因此，作者认为止痛药和退烧药的使用对疫苗有效性分析的影响十分有限。

不过，他同时提出了另一个观点：受试者/实验人员可以通过疫苗接种后的显著不良反应来判断自己/受试者接种的是疫苗还安慰剂，而这一情况会破坏试验的双盲设计。

根据辉瑞III期研究数据，接种疫苗后出现的不良反应主要包括注射部位不适（84.1%）、乏力（62.9%）、头痛（55.1%）、肌痛（38.3%）、冷战（31.9%）、关节疼痛（23.6%）和发热（14.2%）。而相比之下，安慰剂组接受的是生理盐水注射，疫苗组的不良反应显然更容易被察觉。

理论上来说，为了维护试验的双盲设计，辉瑞可以使用一条非编码抗原的随机mRNA序列，依照和疫苗相同的制备工艺，制作成为对照组的「安慰剂」。但是，这种设想仅限于理论层面，现实中的执行还有很多问题。

而牛津大学在黑猩猩腺病毒载体疫苗的III期临床试验中，选择用四价脑膜炎球菌疫苗作为对照，这或许也是一种相对折中的方案。

疫苗能防二次感染吗？

作者的第四个关注点，在于二次感染。

图源：参考文献6

从这张表中我们可以看到，在第二次疫苗接种7天后，无既往感染史的受试者里，共有170被确诊，其中疫苗组8例，安慰剂组162例；而有既往感染史+无既往感染史的受试者中共有178例被确诊，其中疫苗组9例（多1例），安慰剂组169例（多7例）。

做个减法就知道，在有既往感染史的受试者中，8例（疫苗组1例，安慰剂组7例）可能出现了二次感染。

作者认为，考虑到辉瑞在基线报告了1125例既往感染者，如果有8例在试验结束后再次被确诊，二次感染率将达到0.71%。

但目前，全球范围也仅报告了4～31例二次感染，0.71%这个数据显然偏高。

这个质疑是否合理？事实上，「4～13例」能否真实反映全球二次感染的实际情况，暂时还没有定论。

对于二次感染这个话题，最值得我们关心的，应该是疫苗能否给有效保护既往感染者。

从辉瑞目前公布的数据来看，涵盖二次感染和不涵盖二次感染的疫苗有效率分别是94.6%（95%CI：89.9%-97.3%）和95.0%（95%CI：90.3%-97.6%），这意味着，辉瑞疫苗在两种范围内都展示出了较好的有效性，且数据相差不大。

CDC在对辉瑞疫苗的审查报告中提到，「对既往感染者没有特定的安全问题」，「建议无论是否有新冠感染史的人都应该接种」。但由于二次感染患者的样本量太小，我们目前还没有办法得到辉瑞疫苗对于既往感染者的有效率。

疫苗试验，原始数据应该被公开吗？

从95%到29%，人们对辉瑞疫苗的认知仿佛经历了一趟过山车。一些声音认为，尽管作者PeterDoshi的质疑并非完全符合科学依据，但他的发声也是对辉瑞的另一种挑战。

也有人认为，辉瑞疫苗的真实有效性有可能介于29%～95%之间。然而，讨论这样一个范围，对我们理解和评价一款疫苗的意义十分有限。

如果没有详细信息的公开，我们可能永远也无法获得一个确切的答案。但从目前来看，辉瑞公开并经过FDA审核的结果，显然更遵循科学，更具有说服力。

在文章的最后，作者认为，只有疫苗研发公司公开原始试验数据，才能够解决上述这些问题和质疑。

但事实上，临床试验的原始数据本身可能属于商业公司机密，同时包含了大量无法公开的受试者隐私。商业公司在合法经营、符合监管机构审查的前提下，是否有义务向更广大的群体分享或公开这些内容？这个问题仍有待商榷。

新冠疫情中，疫苗成为了人们关心和讨论的焦点。在这样地时代背景下，数据透明化这一问题也因此变得更加敏感。

商业公司在不违反任何条例规定的前提下，有权利选择出于自身商业考虑，在任何时间点选择性公开部分原始数据。但随着疫苗科普知识的普及，商业公司也应该尝试让数据更加透明。

毕竟，只有增加产品的可信度和可接受度，才能抢占高地，更迅速地推进大规模接种。（审核：gyouza）

致谢：感谢中国科学院微生物博士@二手的科学家，美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士王宇歌，中科院上海巴斯德研究所免疫学博士@最后一次吃糖，感染领域高级临床研究医生@TNTTNT对本文做出的贡献

题图来源：YouTube视频截图

参考资料：

[1]PeterDoshi:PfizerandModerna’s“95%effective”vaccines—weneedmoredetailsandtherawdata

[2]VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommitteeMeeting.December10,2020.FDABriefingDocument.Sponsor:Pfizer-BioNTechCOVID-19Vaccine

[3]APHASE1/2/3,PLACEBO-CONTROLLED,RANDOMIZED,OBSERVER-BLIND,DOSE-FINDINGSTUDYTOEVALUATETHESAFETY,TOLERABILITY,IMMUNOGENICITY,ANDEFFICACYOFSARS-COV-2RNAVACCINECANDIDATESAGAINSTCOVID-19INHEALTHYINDIVIDUALS

[4]GuidanceforIndustryE3StructureandContentofClinicalStudyReportsQuestionsandAnswers(R1).FDA

[5]PeterDoshi:PfizerandModerna’s“95%effective”vaccines—let’sbecautiousandfirstseethefulldata

[6]PolackFP,ThomasSJ,KitchinN,etal.SafetyandefficacyoftheBNT162b2mRNACovid-19vaccine[J].NewEnglandJournalofMedicine,2020.

[7]InterimClinicalConsiderationsforUseofmRNACOVID-19VaccinesCurrentlyAuthorizedintheUnitedStates.CDC

疫情动态

截至1月13日11时，全国较昨日新增90例新冠确诊，各地主要变化如下：

河北新增40例确诊，绥化新增36例无症状，东北多地发现关联病例

山东新增1例无症状感染者，来自绥化

哈尔滨：中高风险地区抵返隐瞒不报将被查处

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