生物制剂这朵「带刺的玫瑰」| 一页手册·协和八

发布时间：2021-01-21 22:57:39来源：协和八

小编按：上期一页手册总结了临床常用的5大生物制剂（），今天再来看看它们有哪些不良反应和使用策略吧！

不良反应

1、感染

生物制剂在抑制机体过度的免疫炎症反应的同时，也抑制了免疫系统的防御作用，尽管较传统免疫抑制剂其感染风险相对低。由于不同生物制剂靶向的免疫细胞和细胞因子不同，易合并感染的病原体也不同。拟应用生物制剂的患者一般均需常规筛查感染指标，排除活动性病毒性肝炎、结核等，潜伏感染者如需使用生物制剂，应在感染科医生指导下进行预防性治疗。此外，如治疗期间患者出现任何活动性感染，生物制剂的注射应暂缓。

2、过敏

生物制剂作为异体蛋白，有引起过敏反应的风险，临床表现包括注射部位的红斑、瘙痒、血管性水肿，甚至少见但严重的过敏性休克。较之全人源抗体，人鼠嵌合抗体出现过敏反应的概率和严重程度相对高。PUMCH常规措施是静脉输注时预防性加用地塞米松和苯海拉明，避免输注速度过快，出现过敏反应立即停药，严密监测生命体征，并依据情况加用抗组胺药或激素，严重过敏者今后不再使用。

3、肿瘤？

在近20年的临床观察中，TNFi是否增加肿瘤风险仍存在争议。多项荟萃分析表明TNFi并不额外增加患者发生恶性肿瘤的风险。所以在目前的临床实践中，合并恶性肿瘤是应用TNFi的禁忌症（irAE*除外），但无肿瘤史的患者则不必过于忧虑。

*免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs）

4、神经系统病变

TNFi可引起中枢神经系统脱髓鞘病，其机制尚不明确，治疗方案以停药、观察为主。贝利尤单抗与更高的精神神经系统不良事件相关，故严重的神经精神狼疮为其相对禁忌。

生物制剂常见副作用总结

使用策略

何时应该考虑使用生物制剂呢？临床中有“升阶梯”和“降阶梯”两种策略。升阶梯治疗是大多数国际国内指南推荐的治疗模式，即对规范使用激素+免疫抑制剂疗效欠佳者，启用生物制剂治疗。降阶梯治疗则是对诊断明确的早期患者或危重患者，及早应用生物制剂，以迅速实现诱导缓解、保护重要脏器功能、遏制早期疾病向中晚期进展。待病情充分缓解后，再逐渐减少药物剂量或延长给药间隔，直至停药。此外，由于大多数生物制剂价格昂贵，尚未进入医保目录，因此在制订治疗策略时，应该和患者充分讨论经济承担能力，避免短期用药后，因经济所限不得不中断用药。

展望

目前，多种生物制剂和小分子靶向药物竞相涌现，新老药物都在不断探索新的适应证。随着越来越多的生物制剂进入医保，中国的风湿病治疗终于逐渐从“缺医少药，捉襟见肘”的困境中慢慢走出。手握新型武器，如何平衡生物制剂的获益与风险、如何选择最合适的治疗方案，成为新时代临床大夫需要思考的问题。

参考文献·

[1]FanouriakisA,KostopoulouM,AlunnoA,etal.2019updateoftheEULARrecommendationsforthemanagementofsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.2019Jun;78(6):736-745.

[2]CarswellEA,OldLJ,KasselRL,etal.Anendotoxin-inducedserumfactorthatcausesnecrosisoftumors.ProcNatlAcadSciUSA.1975Sep;72(9):3666-70.

[3]BalkwillF.Tumournecrosisfactorandcancer.NatRevCancer.2009May;9(5):361-71.

[4]Sánchez-CanoD,Callejas-RubioJL,Ruiz-VillaverdeR,etal.Off-labelusesofanti-TNFtherapyinthreefrequentdisorders:Behçet'sdisease,sarcoidosis,andnoninfectiousuveitis.MediatorsInflamm.2013;2013:286857.

[5]SebbaA.Tocilizumab:thefirstinterleukin-6-receptorinhibitor.AmJHealthSystPharm.2008Aug1;65(15):1413-8.

[6]PayandehZ,BahramiAA,HoseinpoorR,etal.Theapplicationsofanti-CD20antibodiestotreatvariousBcellsdisorders.BiomedPharmacother.2019Jan;109:2415-2426.

[7]谢文慧,张卓莉.贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮:现状与展望[J].中华风湿病学杂志,2020,24(07):495-499.

[8]BongartzT,SuttonAJ,SweetingMJ,etal.Anti-TNFantibodytherapyinrheumatoidarthritisandtheriskofseriousinfectionsandmalignancies:systematicreviewandmeta-analysisofrareharmfuleffectsinrandomizedcontrolledtrials.JAMA.2006May17;295(19):2275-85.

[9]杨红.抗肿瘤坏死因子生物制剂降阶梯治疗对象的选择[J].中华炎性肠病杂志(中英文),2017,001(003):129-132.

作者：北京协和医学院唐明炜

审阅：北京协和医院风湿免疫科王迁教授刘金晶主治医师

致谢：北京协和医院感染内科曹玮副教授对本文感染部分的指点

编辑：金丝荷叶

质控：如日中天，粉条儿菜