黎功教授：仑伐替尼进医保 再掀肝癌治疗新“浪潮”

发布时间：2021-02-07 21:57:28来源：医脉通肿瘤科

2020年12月28日，肝癌的一线药物甲磺酸仑伐替尼（仑伐替尼）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年版）》。

小分子多靶点激酶抑制剂类药物仑伐替尼（商品名“乐卫玛”）于2018年9月在国内获批一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）；其与同年在国内获批的PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名“可瑞达”）的组合，俗称的“可乐”方案所带来的抗肿瘤有效率以及生存获益的改善，为我国肝癌患者带来了新的希望，激发了一系列系统与局部治疗联合在中、晚期肝癌中的临床和真实世界研究。

无论是外科手术，还是TACE和肝动脉灌注等介入治疗手段，都在拥抱系统治疗，各种与靶向和免疫治疗的联合治疗方案的探索，在中晚期肝癌治疗中层出不穷。

在各类肝癌的局部治疗手段中，放疗的地位一直屈居手术和介入治疗之下。但靶向和免疫联合治疗的“浪潮”似乎正在改变这一格局。

近日，本平台采访了北京清华长庚医院放疗科执行主任黎功教授。黎功教授虽然是放疗科医生，但据其介绍，早在2015年他就开始关注并尝试仑伐替尼，以及仑伐替尼联合免疫治疗肝癌的临床实践。

黎功教授

•北京清华长庚医院放疗科执行主任，主任医师

•中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员兼秘书长

•中国医师学会肝癌专业委员会委员

•中国临床肿瘤学会（CSCO)患者教育专家委员会副主任委员

•中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会委员

•中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移分会委员

•中日医学科技交流协会放射肿瘤专业委员会委员

•北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会常务理事

•北京医学会泛京津冀肝癌放疗协作组顾问

•北京医学会放射肿瘤学会第十届委员会常务委员

•北京乳腺病防治学会放射治疗专业委员会常务委员

•担任多家杂志审稿专家

主编专业论著3部，参编6部。发表科研论文70多篇，获国家自然基金，国家人事部归国留学人员基金，首都发展基金等多项基金资助，参与国家十三五重点科研项目。

记者：2020年肝癌系统治疗药物发展迅猛，让肝胆外科、内科和介入科医生兴奋不已，大开眼界。放疗科医生如何拥抱肝癌系统药物带来的这股“大潮流”？

黎功教授：我国肝癌发病率很高，而且在发现时都处于中、晚期；另外我国肝癌患者往往都伴随有基础肝病，80%-90%伴有肝炎甚至肝硬化，肝功能不好，整体身体状况不佳。中晚期肝癌多已无法手术切除，即使可以手术，其效果不佳，复发率高；但是过去几十年一直缺乏有效的系统治疗药物。

2018年的9月仑伐替尼在中国上市是一个很好的开端。在此之前的十年，我们只有一个靶向药物索拉非尼，但索拉非尼疗效不高，带来的生存获益并不尽人意。仑伐替尼的上市，以及一系列PD-1单抗在国内外被相继批准用于二线肝细胞癌临床治疗后，肝癌系统治疗出现了改观。

肝癌系统治疗的时代已经到来，一个知识爆炸的时代已经到来。包括放疗科、介入科、外科在内的肝癌局部治疗一定要拥抱系统治疗，拥抱这些新药及其带来的治疗方案。

记者：作为放疗科医生，您在2015年就开始关注仑伐替尼的临床实践，为什么？

黎功教授：我是做局部放射治疗的，为什么会去关注系统治疗药物呢？我认为局部治疗如果仅仅跟在外科后面，想要有任何超越不太现实，所以一定要关注药物的发展。

2015年6月，ASCO汇报了PD-1后线治疗肝癌Ⅰ期、Ⅱ期的临床研究数据。二线单药治疗一年生存率超过60%。我想PD-1效果这么好，是值得临床尝试的。2015年发现PD-1实际的有效率不高，往往仅对个别的病人有效。当时我就想联合靶向和免疫能否提升疗效，所以我就尝试联合PD-1和仑伐替尼。我应该是全国第一个用联合治疗方案的放疗科医生。

记者：放疗联合系统治疗在肝癌治疗中有哪些值得探索的方向？

黎功教授：手术、介入、放疗都是局部治疗。肝癌的外科治疗已经有很悠久的历史，积累的数据和证据很足。早期的肝癌治疗尽量做手术和肝移植，到了中期肝癌，介入治疗目前仍然占据主导地位，但到了晚期，尤其是伴有门静脉癌栓（PVTT）的这部分患者，虽然手术能切除，但是手术以后效果并不好，复发率高。当前的临床研究证据表明，放射治疗对伴有PVTT的肝癌是比较好的一种治疗模式；而且随机对照研究结果显示，放射治疗联合介入治疗PVTT的肝癌是最好的。

除了局部晚期伴有PVTT的肝癌之外，放疗联合免疫治疗药物用于已出现肝外转移、淋巴结转移的远处转移的肝癌也具有潜力，值得探索。

在肺癌的研究中已经显示了放疗联合免疫可以促进免疫的疗效，在黑色素瘤的治疗中也显示放疗联合免疫优于于单纯免疫。在肝癌中，也有回顾性的研究，放疗加免疫比单用免疫效果好，因此放疗加免疫可以促进免疫疗效。因此，伴有远处转移的肝癌晚期病人，以靶向联合免疫药物为基础，联合放射治疗是具有临床应用潜力的，值得更深入的探索。这样的研究我们也正在开展，探索远处转移的病灶是否能缩小，是否能产生远隔效应。我们预期会是一个很好的结果。

记者：靶向和免疫治疗的联合是否具有互补性？

黎功教授：免疫和当前的靶向药物都是作用于肿瘤的“土壤”，通过调节肿瘤微环境，机理上存在协同作用。另外，免疫治疗起效慢，单药治疗的短期疗效仅在20%左右，但能让一小部分病人获得长期生存。而如果免疫治疗能与一个有效率比较高的靶向药组合，那就可以互补。

当前的靶向药有仑伐替尼、索拉非尼，以及抗血管生成的贝伐珠单抗。目前看仑伐替尼和免疫的联合可以带来更高的ORR。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的KEYNOTE-524更新研究结果显示，根据mRECIST标准评估的“可乐”组合的客观有效率达到46%1。

2020年ASCO发布KEYNOTE-524更新数据，ORR46%(mRECISTperIIR)，DCR88%(mRECISTperIIR);

2020年ASCO发布KEYNOTE-524更新数据，mOS22.0个月

记者：免疫联合靶向治疗如何选择靶向药？

黎功教授：当然是选择有效率最高，带来OS获益最大的那一个。

“可乐”组合虽然是目前ORR最高，而且近期有效率高有可能转化为OS获益，但是，“可乐”组合的Ⅲ期临床数据还没有公布结果。目前唯一公布OS结果的III期临床研究显示，T+A方案在全球的中位OS是19.2个月，中国人群是24个月2。这是目前唯一的一个靶向联合免疫一线治疗晚期肝癌III期临床研究的OS结果，自然也是目前最长的一个OS结果。

记者：在临床上，仑伐替尼对于需要快速缩瘤的患者有何优势？

黎功教授：仑伐替尼起效比较快。数据显示甲胎蛋白两周治疗后基本上就能下降。所以如果患者显示肿瘤负荷大，进展速度快，或者伴有门静脉癌栓，需要迅速缩瘤的话，可以选择仑伐替尼+PD-1。

记者：在临床实践中如何选择不同组合的靶向联合免疫治疗方案？

黎功教授：首先当然要遵循循证医学证据。在临床实践中在考虑疗效的同时，也要考虑治疗的安全性。所有抗血管生成类药物都可能增加出血风险，一旦出血，就需要停药；如果半衰期比较长，一旦出血，停药时间会比较长，所以如果是应用于术前转化治疗，停药以后还得等一个多月，因此不能及时手术，而且手术以后也容易出血。另外肝癌里有很多患者伴有胃底静脉曲张，尤其是肝硬化病人，这类患者在应用抗血管生成类药物之前，要了解胃底静脉曲张的程度。

仑伐替尼的半衰期比较短，只有28个小时，所以若在出血停药以后经过两个半衰期就达不到有效血药浓度了。

记者：仑伐替尼进入医保是否能促进肝癌治疗的真实世界研究？

黎功教授：中国是全球肝癌第一大国，所以，只要中国的医生能拿出真实世界研究结果，就能站在肝癌治疗的世界前列。

在中国，肝癌手术切除覆盖的患者人群很广，但是很多中期肝癌患者术后的复发率较高。在术后高危复发预防治疗领域，我们应该有中国的研究结果。“可乐”组合的ORR率达到46%，是不是在术后辅助治疗领域有应用空间？我们需要去验证。

还有一部分不可切除的中晚期肝癌病人能不能做转化切除？结肠癌肝转移为什么能够做手术切除了？就是因为有了ORR达到50%-60%的药物治疗方案。所以应用“可乐”组合，是不是有10%-20%的不可手术的肝癌患者可以手术切除了？这个值得探索。

另外，在“可乐”的基础上联合放疗是否能进一步增效，提升转化率？这方面的研究我们也在开展，我相信是结果是能改变未来临床实践的。

总之，在2021年，新的医保报销目录开始实施后必将进一步推动以靶向药物联合免疫治疗药物在肝癌治疗的临床实践，不但为我国肝癌患者带来生存获益，而且还将带来更多的基于真实世界研究的疗效和安全性的循证医学证据。

参考文献：

1.ZHUAetal.,AphaseIbstudyoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(PEMBRO)inunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC),2020ASCO,Abstract4519.

2.IMbrave150:Updatedoverallsurvival(OS)datafromaglobal,randomized,open-labelphaseIIIstudyofatezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev)versussorafenib(sor)inpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(HCC).2021ASCO-GIAbstract267.