杨金奎教授团队又发文，揭秘COVID-19与慢性代谢病的内在连接

发布时间：2021-02-08 20:57:32来源：idiabetes

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编者按：首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授团队2月12日于ClinicalScience在线发表了一篇综述，以ACE2与能量代谢为连接探讨了COVID-19与慢性代谢病的关系，并提出有效药物治疗靶点及策略，ACE2是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的受体，也是肾素血管紧张素系统（RAS）旁路轴的关键酶，而糖尿病等代谢疾病是COVID-19患者死亡的主要原因之一，因此值得引起重视。

介绍

RAS在调节生物体代谢方面发挥重要作用，其经典通路是由血管紧张素转换酶(ACE)催化血管紧张素I(AngI)产生血管紧张素II(AngII)，作用于AT1R。ACE2作为ACE的同系物，能将AngII水解为Ang-（1-7），与G蛋白偶联受体Mas结合，生理作用与ACE/AngII/AT1R轴相反[5]。

SARS-CoV-2通过病毒棘突蛋白——宿主ACE2受体进入感染细胞并诱导ACE2内化脱落，导致AngII的过度产生，加剧肺血管通透性。从ACE2/Ang1-7/Mas轴向ACE/AngII/AT1R轴的转变可能会增强RAS对各种病理条件的影响，包括炎症和ROS的产生，从而推动COVID-19的进展。

ACE2过表达可恢复受损的线粒体功能诱导ATP的产生。此外，当SARS-CoV-2进入宿主细胞时，其RNA可直接影响线粒体功能，激活mtDNA诱导的炎症小体，而ROS和炎症是COVID-19发病机制和严重程度的主要因素。这提出一种可能，即COVID-19患者ACE2表达下降，与年龄相关的线粒体功能下降，导致慢性代谢紊乱，可能使宿主更容易受到感染和死亡。

ACE2上调对代谢综合征的改善作用

（1）胰腺：血流量↑，纤维化↓，细胞凋亡↓，ATP↑，ROS↓，去分化↓

（2）脂肪组织：适应性生热↑，葡萄糖转运↑，胰岛素抵抗↓，脂联素↑

（3）肝脏：葡萄糖摄取↑，脂质堆积↓，炎症↓，内质网应激↓

（4）骨骼肌：葡萄糖转运↑，脂质堆积↓，炎症↓，纤维化↓，ATP↑

代谢疾病靶点治疗

脂肪组织显示ACE2的高表达，肥胖受试者病毒载量增加。降脂药物干预，特别是他汀类药物，可降低COVID-19引起心血管并发症的风险，并可能具有抗病毒活性。

药物通过靶向抑制ACE/AngII/AT1R轴如肾素阻断剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等广泛用于心血管疾病、糖尿病相关视网膜病变的治疗。

另一方面，ACE2/Ang-（1-7）/Mas轴也可以作为治疗靶点。例如，口服小分子ACE2激活剂如乙酰尿嘧啶(DIZE)和XNT能保护患糖尿病啮齿动物的心功能不全和视网膜病变。DIZE治疗导致体重减轻，白色脂肪组织减少，与激活内在ACE2有关。

Mas激动剂鉴于其在循环中的半衰期短和应用有限，基于Ang-（1-7）设计了更多的肽类似物，如HPβCD/Ang-（1-7）能恢复高脂诱导大鼠的肝脏代谢紊乱、氧化应激和促炎症。

专

家

简

介

杨金奎教授

首都医科大学附属北京同仁医院主任医师、教授，博士生导师。北京市糖尿病研究所所长。享受国务院特殊津贴专家。2019年当选“北京学者”。重点开展糖尿病微血管病变临床研究和胰岛功能基础研究，作为首席科学家承担国家重点研发项目。提出了胰岛素分泌“双开关”控制的新理论；发现了预测糖尿病肾病的新方法；提供了多项糖尿病早诊早治的中国证据并在全球推广。

参考文献：ClinicalScience(2021)135535–554.https://doi.org/10.1042/CS20200752

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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