短期大剂量维生素D3治疗对维生素D严重缺乏患者肌力的影响

发布时间：2021-02-22 15:57:34来源：泰怡康成

摘要

目的：探讨口服大剂量(6000IU/d)维生素D3治疗8周后对维生素D严重缺乏患者血清25-羟维生素D(25-hydroxyvitaminD，25OHD)水平、上下肢肌力及跌倒风险的影响。方法选取2019年8月至2020年2月山西医科大学第二医院门诊就诊及住院的维生素D严重缺乏病例60例为研究对象。分别检测治疗前后血清25OHD水平、甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)、握力、6米步速及双侧腘绳肌、股四头肌60°/s峰力距、60°/s膝关节屈伸峰力矩比值(hamstringstoquadricepspeaktorqueratios，H/Qratios)，参照修订版跌倒效能量表(ModifiedFallsEfficacyScale，MFES)评估治疗前后跌倒风险。结果大剂量维生素D3治疗8周后患者血清25OHD水平较治疗前明显上升［(37.22±7.19)ng/mLvs．(5.69±2.53)ng/mL，P＜0.001］，达到充足水平患者占比93.3%;PTH水平较治疗前下降［(37.39±3.43)pg/mLvs．(55.96±7.48)pg/mL，P＜0.05］，握力较治疗前增加［(25.97±3.02)kgvs．(23.33±2.55)kg，P＜0.05］，腘绳肌60°/s峰力矩［左侧:(43.00±4.50)N·mvs．(36.25±5.41)N·m，右侧:(48.86±4.84)N·mvs．(39.38±5.70)N·m］以及左膝60°/s屈伸峰力矩比值(H/Q)(0.49±0.05vs．0.44±0.03)较治疗前增高(P＜0.05)，MFES评分较治疗前提高(8.43±2.06vs．7.63±2.17，P＜0.05)。治疗后14例出现轻度血钙升高，占总例数23.3%。5例出现便秘，3例出现轻度上腹不适，无严重不良事件发生。结论短期大剂量(6000IU/d)维生素D3治疗可纠正维生素D严重缺乏，同时降低PTH，明显改善肌力，增强膝关节稳定性，降低跌倒风险，且安全性良好。关键词：维生素D3;握力;峰力矩;屈伸峰力矩比值;修订版跌倒效能量表

近年来随着对维生素D研究的不断深入，发现除钙、磷代谢调节以外，活性维生素D在维护肌肉、骨骼健康，调节免疫、促进胰岛素分泌、抑菌、保护中枢神经、抑制癌基因表达等方面均可发挥重要作用［1-2］。其中，对肌肉系统的影响成为新的研究热点。研究表明，活性维生素D可通过与其受体结合直接促进肌细胞发育，也可通过调节钙磷代谢间接影响肌肉的舒缩功能，与肌力及肢体活动能力密切相关［3-4］。但流行病学调查显示，全球超10亿人存在维生素D不足，其中亚洲地区可能更为严重，维生素D缺乏已经成为全球性公共健康问题。目前关于维生素D缺乏的患者如何纠正及长期补充尚无统一标准，补充维生素D对于改善全身肌肉力量、治疗肌少症、减少跌倒风险的作用，结论也并不一致［5-6］。本研究通过对60例维生素D严重缺乏患者采取短期大剂量维生素D3补充的方法，探讨纠正血清25羟维生素D［25-hydroxyvitaminD，25OHD］缺乏所需的适宜维生素D剂量及其对肢体肌力的影响。

资料与方法

临床资料

选取2019年8月至2020年2月经山西医科大学第二医院骨质疏松门诊就诊及住院的根据《维生素D及其类似物临床应用共识》［7］诊断维生素D严重缺乏病例60例为研究对象。其中男性26例，女性34例;年龄30～82岁，平均(60.54±11.07)岁。本研究经山西医科大学第二医院伦理委员会批准。入选标准:(1)受试者均进行体格检查及病史询问;(2)受试前血清25OHD＜10ng/mL;(3)受试前3个月内未服用维生素D及钙剂;(4)血清钙＜2.52mmol/L，24h尿钙＜7.5mmol/24h;(5)血清磷＞0.83mmol/L;(6)血清碱性磷酸酶＜125U/L;(7)受试者均签署知情同意书;(8)受试者均能独立行走。排除标准:(1)原发性甲状旁腺功能亢进症;(2)甲状腺功能亢进症;(3)非维生素D缺乏性骨软化症;(4)成骨不全等代谢性骨病;(5)肾功能衰竭;(6)慢性胃肠道疾病;(7)服用糖皮质激素、抗癫痫药物及其他影响骨代谢及肌肉功能药物者。维生素D缺乏诊断标准:根据《维生素D及其类似物临床应用共识》推荐的诊断标准，血清25OHD＜10ng/mL为严重缺乏，＜20ng/mL为维生素D缺乏，20～30ng/mL为维生素D不足，＞30ng/mL为维生素D充足［7］。

治疗方法

给予纳入研究的受试者维生素D3，6000IU口服，每日1次，碳酸钙D3，1片口服(每片含600mg元素钙及125IU维生素D3)，每日1次，建议每日中餐后1小时服用，共8周。定期对受试者进行健康教育，日晒时间段选择10点后至15点前，时长为30min，每周5次。受试期间受试者不能服用影响骨代谢及肌肉功能的药物。

观察指标

血生化指标检测:所有受试者均于采血前晚餐后禁食，过夜至少8h空腹采血，采血时间不超过早晨9点，检测治疗8周前、后的血清25OHD、甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)、血钙、血磷、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血肌酐。采用罗氏Combas6000化学发光法测定血清25OHD水平、PTH水平。肌力、步速和屈伸峰力矩比值测量:测定受试者干预前、后握力、6m步速、双侧腘绳肌与股四头肌60°/s峰力矩及双侧膝关节屈伸峰力矩比值(hamstringstoquadricepspeaktorqueratios，H/Qratios)。上肢肌力的测量采用测量握力的方法进行评估:使用JAMAＲ握力计，受试者取端坐位，屈膝屈髋90°，屈肘90°，上臂与胸部平贴，记录非优势侧手握力值，测量三次取最大值，计量单位为千克(kg)。躯体功能测定采用6m步行试验进行评估:用记号笔在平地上画出一条12m直线距离，分别标记起点、3m点、9m点和终点。受试者从起点开始以正常速度行走，行至3m线时开始计时，行至9m时计时结束，测量所用时间，重复3次，取平均值。采用IsoMed2000等速肌力测试仪测定患者腘绳肌与股四头肌60°/s峰力矩及H/Qratios。参照修订版跌倒效能量表(ModifiedFallsEfficacyScale，MFES)评估治疗前后跌倒风险。

不良反应:电话及门诊随访时询问患者服用维生素D3及碳酸钙D3后有无食欲减退、腹痛、呕吐、便秘、头痛、骨痛及泌尿系统结石等症状。

统计学处理

所有数据采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料均以均数±标准差(x±s)表示，比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

血清25OHD水平变化给予6000IU/d维生素D3治疗8周后，患者血清25OHD平均水平较治疗前明显上升，差异有统计学意义(P＜0.001)。血清25OHD治疗后达30ng/mL者共56例，占总例数93.3%，最高为48.26ng/mL。血清PTH水平治疗后降低明显，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前23例患者PTH高于正常范围(＞65pg/mL)，占总例数38.3%，治疗后均降至正常。血清Ca治疗后较治疗前差异无统计学意义(P＞0.05)。血清P、ALP、ALT、Cr治疗前后均无明显变化(P＞0.05)(表1)。

肌力和MFES评分变化

治疗后非优势侧手握力较治疗前有所增加，差异有统计学意义(P＜0.05);MFES评分较治疗前提高，差异有统计学意义(P＜0.05);步速虽较治疗前有改善，但差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

峰力矩及屈伸峰力矩比值变化

给予大剂量维生素D3治疗后，60°/s双侧腘绳肌峰力矩及左膝关节H/Q较前增加(P＜0.05)，双侧股四头肌峰力矩变化差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后右膝关节H/Q有所增加，但差异无统计学意义(P＞0.05)(表3)。

不良反应

治疗8周后14例患者出现轻度血钙升高，升高范围2.54～2.60mmol/L(正常范围2.11～2.52mmol/L)，将维生素D3减量为2000IU/d治疗，2周内复查血钙均降至正常。5例患者出现便秘，经饮食调整、增加饮水及服用通便药后症状改善。3例患者出现轻度上腹不适，调整服用钙剂时间为晚餐后或睡前，症状逐渐缓解。无其他严重不良事件发生。

讨论

研究表明，活性维生素D通过与肌细胞膜上的受体相结合，调节II型肌纤维的表达，影响肌肉量，并调控肌肉功能，在维持肌肉骨骼系统的功能中发挥非常重要的作用。近年来一项横断面研究对我国不同纬度的五大城市中1436名健康人群调查显示，31.3%的受试者存在维生素D不足，而维生素D缺乏者达到了57.0%［8］。因此，国人维生素D不足或缺乏人数众多，而纠正维生素D不足，尤其对于老龄人群、骨质疏松症、虚弱症患者可能会通过提高肌力、降低跌倒风险、降低骨折风险、提高生活质量等发挥一定作用，具有非常重要的社会意义。

维生素D缺乏的干预措施除建议患者增加日照时间、增加富含维生素D的食物外，以往的研究多采用每日补充中低剂量维生素D3，干预期为8周至2年。2016年发表的一项临床研究显示每日补充维生素D3800IU共12周可使受试者血清25OHD平均水平由基线38nmol/L(15.2ng/mL)增加到73nmol/L(29.2ng/ml)，其中有46%达到75nmol/L(30ng/mL)以上［9］。另一项研究显示，维生素D缺乏患者每日口服维生素D35000IU治疗3个月比每日口服2000IU能更有效的获得最佳血清25OHD浓度［10］。根据2018年我国《维生素D及其类似物临床应用共识》，维生素D缺乏的成年患者均应接受6000IU/d或50000IU/周的维生素D2或D3治疗8周以使血清25OHD水平达30ngm/L以上，继而以1500～2000IU/日维持［7］。然而，国内就短期大剂量维生素D3治疗严重维生素D缺乏及其对肌力、肌肉功能影响的研究鲜有报道。如何快速、安全、有效地纠正维生素D缺乏是长期以来研究的重点。本研究给予60例患者每日6000IU维生素D3治疗8周后，观察到患者的血清25OHD水平上升、PTH下降，同时发现患者握力增加、60°/s腘绳肌峰力矩以及左膝关节屈伸峰力矩比值较前增高，跌倒风险下降。

本研究观察到短期大剂量维生素D3治疗后，60例维生素D严重缺乏患者的25OHD水平均有大幅提高，最高者达48.26ng/mL，未出现维生素D摄入过量或中毒。根据文献报道，影响维生素D水平的因素除肤色、季节、地理纬度、日照时间、空气污染、饮食习惯及影响维生素D代谢的药物，还包括肥胖及遗传因素。血清维生素D浓度及补充后的水平差异与维生素D结合蛋白、7脱羟胆固醇还原酶及25羟化酶编码基因的多态性具有高度相关性［11］。本研究治疗后未达30ng/mL者共4例，其中1例为肥胖患者，3例原因未明，推测与遗传因素有关。试验期间无严重不良事件发生，短期大剂量补充维生素D3总体安全性好。长期维生素D缺乏可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。补充维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺，抑制PTH分泌，减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生，进而减轻后者引起的骨吸收。本研究显示，60例严重维生素D缺乏患者中PTH增高者占比为38.3%，通过短期大剂量维生素D3补充，可使PTH显著降低，治疗后PTH均降至正常范围，避免了过度骨吸收。

肌少症是与增龄相关的进行性、全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退［12］。多项体内及体外研究显示，维生素D不足或缺乏与肌少症的发生有直接关系，补充维生素D可使肌肉获益。但对于其获益，目前研究结果并不一致。Bhat等［13］发现维生素D缺乏可激活泛素—蛋白酶途径而增加肌肉蛋白质的丢失，最终导致肌萎缩，补充维生素D可逆转这些变化。Braga等［14］观察到在小鼠肌卫星细胞中加入1，25(OH)2D后，维生素D受体的表达增加，多种促成肌标志物的基因表达显著上调，而负向调节肌肉质量的肌抑素则显著下调，促进了成肌分化和肌管形成。2014年一项Meta分析表明，补充维生素D对全身肌力有促进作用，对于基线浓度低于30nmol/L以及65岁以上的患者，这种影响可能更为显著［15］。而2019年一项Meta分析显示，补充维生素D对运动员下肢肌力有显著影响，但对上肢肌力无显著影响，进而推测不同的肌肉群对维生素D的补充可能有不同的反应［16］。本研究显示，短期大量补充维生素D可增加握力及腘绳肌峰力矩，即腘绳肌肌力增加，但对股四头肌肌力无显著影响。屈伸肌峰力矩比值(F/E)可反映受试关节活动中相互拮抗的两组肌群之间的肌力平衡情况，对判断所测关节的稳定性具有一定的意义。治疗后左膝关节屈伸峰力矩比值较前显著增加。治疗前后右膝关节屈伸峰力矩比值虽无统计学差异，但数值较前有所增加，由此推测，短期大量补充维生素D可增加膝关节稳定性。治疗前后未观察到患者步速有显著变化，本研究提示短期大剂量补充维生素D对下肢肌肉功能的改善并不明显。

跌倒指突发、不自主、非故意的体位改变，倒在地上或更低的平面上，是我国伤害死亡的第四位原因。老年人跌倒发生率高，后果更为严重。2012年我国疾病监测系统死因监测结果显示，跌倒是65岁以上人群伤害死亡的首要原因。国内外研究显示，跌倒与血清25OHD水平有关。Uusi-Ｒasi等［17］根据平均血清25OHD水平将387名居家老年女性分为四组，发现25OHD水平最高组比最低组跌倒率低40%。但是，诸多文献关于补充维生素D对跌倒影响的结论并不一致。2004年一项meta分析显示，补充维生素D可使健康状况稳定的门诊或住院老年人跌倒的风险降低20%以上［18］。Smith等［19］研究发现，补充维生素D的剂量对跌倒的影响呈U型曲线:每日补充中剂量(1600、2400、3200IU)可以显著降低跌倒风险，而补充低剂量(400、800IU)及高剂量(4000、4800IU)并不降低跌倒风险。MFES为国际上常用的跌倒风险评估工具之一，方法为测试受试者做9项室内活动和5项室外活动时不跌倒的自信程度。得分越高，跌倒风险越低。本研究显示，对于维生素D严重缺乏者，短期大剂量维生素D3治疗后MFES评分提高，跌倒风险下降。

本研究的局限性在于治疗后未检测受试者24h尿钙水平。大剂量维生素D治疗的风险为高钙血症，而尿钙水平的升高可较血钙水平升高更早出现，且高尿钙与泌尿系结石风险相关。因此在大剂量维生素D治疗期间应监测24h尿钙，从而及时调整维生素D剂量。

综上所述，每日口服6000IU维生素D3治疗8周可有效纠正维生素D严重缺乏，使血清25OHD升至理想水平，并且可以改善患者握力，增加下肢肌力，增强膝关节稳定性，降低跌倒风险。后续治疗将以维持血清25OHD水平为目的，进一步探讨其对肢体肌力、肌肉功能的影响。

参考文献：

tematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcon-trolledtrials［J］．NutrＲev，2018，76:380-394．［3］IolasconG，MauroGL，FioreP，etal．CanvitaminDdeficiencyinfluencemuscleperformanceinpostmeno-pausalwomen?Amulticenterretrospectivestudy［J］．EurJPhysＲehabilMed，2017，54:676-682．［4］ShardellM，HicksGE，MillerＲＲ，etal．AssociationoflowvitaminDlevelswiththefrailtysyndromeinmenandwomen［J］．JGerontolABioSciMedSci，2009，64:69-75．［5］ElHajjC，FaresS，ChardignyJM，etal．VitaminDsupplementationandmusclestrengthinpre-sarcopenicelderlyLebanesepeople:arandomizedcontrolledtrial［J］．ArchOsteoporos，2018，14:4．［6］HalfonM，PhanO，TetaD．VitaminD:areviewonitseffectsonmusclestrength，theriskoffall，andfrailty［J］．BiomedＲesInt，2015，2015:1-11．［7］夏维波，章振林，林华，等．维生素D及其类似物临床应用共识［J］．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，11:1-11．［8］LiM，LvF，ZhangZ，etal．EstablishmentofanormalreferencevalueofparathyroidhormoneinalargehealthyChinesepopulationandevaluationofitsrelationtoboneturnoverandbonemineraldensity［J］．OsteoporosInt，2016，27:1907-1916．［9］LehmannU，ＲiedelA，HircheF，etal．VitaminD3supplementation:ＲesponseandpredictorsofvitaminD3metabolites-Arandomizedcontrolledtrial［J］．ClinNutr，2016，35:351-358．［10］DiamondT，WongYK，GolombickT．Effectoforalcholecalciferol2，000versus5，000IUonserumvi-taminD，PTH，boneandmusclestrengthinpatientswithvitaminDdeficiency［J］．OsteoporosInt，2013，24:1101-1105．［11］DidriksenA，GrimnesG，HutchinsonMS，etal．Theserum25-hydroxyvitaminDresponsetovitaminDsup-plementationisrelatedtogeneticfactors，BMI，andbaselinelevels［J］．EurJEndocrinol，2013，169:559-567．［12］中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会．肌少症共识［J］．中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2016，9:215-227．［13］BhatM，KalamＲ，QadriSS，etal．VitaminDdefi-ciency-inducedmusclewastingoccursthroughtheubiquitinproteasomepathwayandispartiallycorrectedbycalciuminmalerats［J］．Endocrinology，2013，154:4018-4029．［14］BragaM，SimmonsZ，NorrisKC，etal．VitaminDin-ducesmyogenicdifferentiationinskeletalmusclederivedstemcells［J］．EndocrConnect，2017，6:139-150．［15］BeaudartC，BuckinxF，ＲabendaV，etal．TheeffectsofvitaminDonskeletalmusclestrength，musclemass，andmusclepower:asystematicreviewandmeta-anal-ysisofrandomizedcontrolledtrials［J］．JClinEndo-crinolMetab，2014，99:4336-4345．［16］ZhangL，QuanM，CaoZB．EffectofvitaminDsup-plementationonupperandlowerlimbmusclestrengthandmusclepowerinathletes:Ameta-analysis［J］．PLoSOne，2019，14:e0215826．［17］Uusi-ＲasiK，PatilＲ，KarinkantaS，etal．Serum25-hydroxyvitaminDlevelsandincidentfallsinolderwomen［J］．OsteoporosInt，2019，30:93-101．［18］BischoffHA，Dawson-HughesB，WillettWC，etal．EffectofvitaminDonfalls:ameta-analysis［J］．JA-MA，2004，291:1999-2006．［19］SmithLM，GallagherJC，SuiterC，etal．MediumdosesofdailyvitaminDdecreasefallsandhigherdosesofdailyvitaminD3increasefalls:Arandomizedclinicaltrial［J］．JSteroidBiochemMolBiol，2017，173:317-322．

作者：叶琳，胡希鉴，李林雪，朱亦堃

来源：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志

版权归原作者，如有侵权请联系我们