什么样的肠道菌群对肿瘤患者的免疫治疗有益？

发布时间：2021-03-04 07:57:45来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

粪菌液移植对肿瘤患者的价值有两个：其一，肿瘤患者接受免疫治疗之后，部分患者会出现结肠炎、皮疹和肝脏炎症等免疫相关副作用（irAEs），严重者需停用免疫治疗药物并使用免疫抑制药物，而延误抗肿瘤治疗。更为糟糕的是还有一些患者对类固醇和免疫抑制剂治疗居然无反应。国内外有些学者就曾尝试通过粪菌移植治疗免疫性结肠炎，取得了不错的效果；其二，通过粪菌移植增效免疫治疗，伴随着各种免疫检测点抑制剂的临床广泛应用，粪菌移植增效免疫治疗药物的临床研究也开始爆发，不过到目前为止还未出现爆炸性的消息，各家研究机构的临床试验都还处于较为初期的阶段，这个方向业内学者却都在寄予厚望。值得一提的是，在众多的小鼠、大鼠模型的动物实验中，粪菌移植确实可以增效免疫治疗的效果，对免疫有响应患者的粪菌在动物模型中确实可以增强动物的免疫功能，也增强了免疫治疗药物的功效。

现在需要知道的是，什么样的肠道菌群对肿瘤患者的免疫治疗有益？免疫检测点抑制剂治疗时刻的患者肠道菌群是什么样的组成？如何调整或者改善肿瘤患者的肠道菌群？第一个问题需要定义一个能够促肿瘤患者的免疫治疗效果的肠道菌群，目前学界尚未有共识。第二个问题是肠道菌群的临床检测，需要摸索建立一套标准流程，保证检测的稳定性和可靠性，目前不同实验室检测同一个样本的结果会有很大的差别，尚未形成标准流程。第三个问题则是干预肠道菌群的临床技术手段，目前的方法包括：益生菌和益生元补充、粪菌液移植和抗菌素应用。益生菌和益生元补充对整个肠道菌群的干预效果并不理想，原因在于本身的量少且存活率无法保证，口服后要通过胃酸和小肠中消化液的考验，最后的结果难以保证，同时，益生元对整个肠道的干预难以达到定向，研究者并不知道干预后的结果是什么；临床应用抗菌素目前还主要在科研阶段，用于对付单一的超级细菌效果可能会有，如果要定向调节肠道菌群也还是困难，若肠道菌群中缺失某种菌，以上这两种方法都无法把丢失的菌再找回来。而粪菌液移植却是调节肠道菌群比较有效的方法，尽管患者的肠道菌群检测尚未标准化，在不大规模应用的话问题不会太大，勉强算是解决。

在第一个问题暂时无法达成共识的情况下，直接找抗肿瘤免疫治疗有效的肿瘤患者体内的肠道菌群应该可以促免疫治疗，然后对这些肠道菌群进行测序找共性。至于肿瘤患者本身的肠道菌群检测，可以将患者的检测结果与抗肿瘤免疫治疗有效的患者的肠道菌群比较，找出差异。再基于这种比较出来的差异，确定患者要采用什么方式来调节肠道菌群。若患者的肠道菌群与抗肿瘤免疫治疗有效的患者的肠道菌群比较相似，仅有一些小的差别，可以通过益生菌、益生元或者食物来干预。若患者的肠道菌群因为之前的化疗、抗生素等治疗过程的影响已经崩溃了，那么就要用粪菌液移植了。

在未定义对肿瘤患者的免疫治疗有益的肠道菌群之前，直接取抗肿瘤免疫治疗有效患者的肠道菌群来进行移植，是一种简单粗暴的办法且风险极大：即使癌症患者的肠道菌群可以增效免疫治疗，肿瘤患者经过化疗和抗生素等各种治疗后，其肠道菌群已不是健康的菌群，会包含有很多致病微生物，这对于受体来说就是潜在的巨大风险，导致受体患者直接面临感染甚至致命的风险，就是说粪菌移植带来的风险甚至可能大于获益。而直接使用健康供体的风险就小了许多，不过是否可以获益就可能不确定了。况且健康人的肠道菌群平衡，作用到免疫系统上也是一种平衡的状态，对于肿瘤患者来说需要增强免疫系统，移植了健康人的粪菌后是否反倒会导致之前激活的免疫系统受到一定的压制而不利于抗肿瘤的治疗？

肿瘤患者需要粪菌移植的情况，包括：患者使用了广谱抗生素引发一些诸如艰难梭菌感染等不可控的结果的时候，通过粪菌移植恢复肠道菌群；患者使用免疫检测点抑制剂的时候希望增效药物的效果；患者患者使用免疫检测点抑制剂初期有效，后来转为无效的时候，通过粪菌移植重构肠道菌群尝试重新唤起免疫治疗药物的效果；免疫治疗药物引起结肠炎、皮疹和肝脏炎症等免疫治疗相关不良反应(irAE)，临床上可以尝试通过粪菌移植平抑疫治疗irAE。所需要的粪菌供体包括：移植健康供体，重建患者的肠道菌群，从而止住直接与肠道菌群相关的疾病；处于增强免疫系统功能的目的，可能需要首先考虑移植对免疫治疗高度响应的肠道菌群或者配方菌胶囊；免疫系统被免疫治疗药物过度激活导致对自身的器官产生伤害，通过移植健康供体的肠菌来平衡免疫系统，是平抑免疫系统。肿瘤患者的粪菌移植与艰难梭菌感染患者的粪菌移植不同，需要根据实际的目标来选择合适的供体，艰难梭菌感染患者的粪菌移植则是直接使用健康的粪菌供体即可。

有人认为，移植经过PD-1治疗有效的肿瘤患者肠道菌群（不是健康的肠道菌群）给肿瘤患者是不合理的。肠道菌群对免疫系统产生重要的影响，应该使用健康供体的粪菌移植给肿瘤患者。而不同观点却似乎占据了“上风”，就是健康的肠道菌群是平衡的肠道菌群，必然也是维持免疫平衡的助力。肿瘤患者需要的并不是平衡的免疫系统，自然健康的肠道菌群就不合适。经过PD-1治疗有效的肿瘤患者至少证明其免疫系统是充分激活的，其肠道菌群大概率是可以激发免疫系统的，把这些人的肠道菌群移植给需要增效PD-1的肿瘤患者才是合理的。给肿瘤患者移植经过PD-1治疗有效患者的粪菌，而将不健康的人的肠道菌群移植给不健康的人，则就很有挑战性，相关的研究很少。有个临床试验研究使用了免疫治疗后处于缓解期肿瘤患者的粪菌移植给对免疫治疗抵抗的黑色素瘤患者，取得了不错的效果，不过样本例数却是很少，大样本量应用同样会冒着重症感染等的风险。

总之，现在的局面是，在肿瘤患者身上应用粪菌液移植修复因广谱抗菌素导致的难治性肠道菌群失衡、或应用粪菌液移植治疗免疫检测点抑制剂治疗导致的免疫相关性副反应这两种情况，基本上得到业内多数学者的认可。而出于增强免疫检测点抑制剂疗效为目的的实施粪菌液移植的临床技术，目前还在探索之中。

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李苏宜MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术大学附属第一医院

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