晚期乳腺癌||抗体药物偶联物（ADC）||HER2低表达患者改善了生存预后

发布时间：2021-06-08 07:37:23来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

晚期乳腺癌的治疗正进入抗体药物偶联物（ADC）时代，靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC药物不仅带来了惊艳的临床数据，也拓展了临床治疗边界，使部分HER2低表达（HER2-low）患者改善了生存预后。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HER2-low相关研究从临床现状到病理检测规范化的需求，从不同ADC药物的晚期治疗迈向早期治疗的探索，越来越多HER2-low乳腺癌临床研究数据的公布，使HER2-low乳腺癌治疗新格局从概念到实践日渐清晰。本文中，四川省人民医院罗静教授将翔实解读本届ASCO上该领域的几项代表性研究，分享观点，展望方向。

教授

罗静

四川省人民医院乳腺科

副主任医师硕士生导师

中华医学会肿瘤学专委会乳腺学组青委委员

中国整形美容协会乳房修复与再造专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员

四川省女医师协会乳腺专委会副主任委员

四川省抗癌协会乳腺专委会青年委员会副主任委员

四川省医师协会乳腺专委会青年委员会副主任委员

成都高新医学会乳腺专委会候任主委

“生而不同”：HER2-low人群亟需分而论治

TheassociationofHER2lowexpressionwiththeefficacyofCDK4/6inhibitorinhormonereceptorpositiveHER2negativemetastaticbreastcancer.（摘要号1052）

HR+HER2-MBC患者HER2-low与CDK4/6i疗效的关系

该研究纳入了106例接受CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合来曲唑或氟维司群治疗的雌激素受体阳性（ER+）HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者，其中50.9%为CDK4/6i一线治疗、84.9%为孕激素受体阳性（PR+）。HER2-low定义为免疫组化（IHC）1+或IHC2+且原位杂交（ISH）阴性。结果显示，77.3%的患者被界定为HER2-low；且HER2-low人群的中位无进展生存期（PFS）显著短于HER2IHC0人群（8.9个月对18.8个月，P=0.014，图1）；多因素分析显示，HER2-low与一线治疗PFS不良显著相关（HR1.96，95%CI1.03-3.75，P=0.041）。研究者认为，HER2-low可作为ER+HER2-MBC患者接受CDK4/6i治疗获益欠佳的预测标志物。新型ADC药物T-DXd既往的研究中显示其已在HER2-lowMBC患者中证实了疗效，因此对于HR+HER2-low的晚期患者在靶向联合内分泌治疗获益有限的情况下，可以进一步纳入到ADC药物的治疗研究当中，探索这类患者在后续以HER2为靶点的治疗方案。

图1.ER+HER-转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂的PFS结果

Treatmentandprognosisofadvancedtriple-negativebreastcancerpatientswithHER2-lowexpression:A15-yearretrospectivestudy.（摘要号e13046）

晚期三阴乳腺癌中HER2-low患者的治疗与预后：一项15年的回顾性研究

这项中国的回顾性研究，针对国内晚期三阴乳腺癌（TNBC）患者中HER2-low人群进行了预后情况和治疗模式分析，是国内首次有研究报告TNBC中HER2-low患者治疗现状。其研究结果显示在通常定义的TNBC人群中HER2-low（IHC1+/2+FISH阴性）患者占38.5%（75/195），这类患者的晚期一线治疗方案主要为联合化疗，中位PFS和OS分别为7.2个月和17.0个月，与HER2IHC0的患者预后相似。随着具有“旁观者效应”的新型ADC药物出现，被定义为TNBC的HER2-low晚期乳腺癌患者可能会从这种新疗法上受益。

专家点评

这两项研究分别反映了HR+HER2-MBC和TNBC患者中HER2-low人群一线标准治疗的疗效现状，提示了两方面亟待重视和改善的关键问题：其一，传统定义的HER2-乳腺癌患者中，HER2-low人群占比不小；其二，目前HR+HER2-或TNBC的标准治疗对HER2-low人群疗效有限，HER2-low与HER2-是具有显著差异的两类人群，HER2-low患者需要更为个体化的有效治疗，尚存在明显的未被满足的治疗需求。

既往曲妥珠单抗[1]、帕妥珠单抗[2]、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）[3-4]等都在HER2-low乳腺癌患者中进行过积极的尝试，但遗憾的是都以失败告终。摘要号1052的研究者在结论中谈到，新型抗HER2ADC药物已在HER2-lowMBC患者中证实了疗效。DS-8201-A-J101研究[5]中，对于中位经治线数达7.5线的HER2-low乳腺癌患者，DS-8201仍然显示了突出且持久的抗肿瘤效果，客观缓解率（ORR）达37.0%，中位缓解持续时间（DoR）达10.4个月，中位PFS达11.1个月，中位OS长达29.4个月。其中位PFS明显长于上述两项研究中HER2-low人群一线治疗的中位PFS（8.9个月和7.2个月），中位OS也远超摘要号e13046研究中的17.0个月。这得益于DS-8201独特的“旁观者效应”，其化疗药物的细胞毒性作用可通过跨膜作用杀伤邻近HER2低表达或不表达的肿瘤细胞。基于DS-8201-A-J101研究的惊艳数据，《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》也首次引入了HER2-low的概念，改写了临床实践。

精准检测：勿使HER2-low人群治疗“错失良机”

PrevalenceofHER2lowinbreastcancersubtypesusingtheVENTANAanti-HER2/neu(4B5)assay.（摘要号1021）

采用VENTANAanti-HER2/neu（4B5）试剂盒检测乳腺癌不同亚型中HER2-low发生率

该研究对3750例原发性或转移性乳腺癌患者标本采用VENTANAanti-HER2/neu（4B5）检测、依据2018年版《ASCO/美国病理学会(CAP)HER2检测指南》标准评估了HER2状态。经该检测方法发现，HR+和三阴乳腺癌中分别有55.2%和38.3%的患者为HER2-low人群（图2）。

图2.VENTANAanti-HER2/neu(4B5)检测的HER2-low人群比例

同时该研究匹配了500例样本采用了VENTANAanti-HER2/neu(4B5)和HercepTest免疫组化检测用于评估两种方法的一致性，其检出的HER2-low率分别为27.4%和9.2%（图3）。研究结果提示，经VENTANAanti-HER2/neu（4B5）检出的HER2IHC1+/2+（ISH-）人群代表了乳腺癌患者的一个重要亚型，尤其是在HR+患者中占比超过了一半。对于HER2-low的检测，HercepTest免疫组化检测可能存在较高的假阴性率，VENTANAanti-HER2/neu（4B5）是更为可靠的检测方法。

图3.VENTANAanti-HER2/neu(4B5)与HercepTest免疫组化检测在一致性队列上的比较

专家点评

随着HER2-low乳腺癌人群治疗药物的不断探索，HER2的精准检测也随之受到越来越多的关注，因为这是制定治疗决策至关重要的一环。从摘要号1021这项研究中我们看到，同样是IHC检测，不同的抗体试剂检出的HER2-low结果差异明显。该研究者提到，针对晚期HER2-low乳腺癌采用T-DXd进行治疗的Destiny-Breast04研究也采用的是VENTANAanti-HER2/neu（4B5）这一准确率更高的检测产品。《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。并且这项大样本研究再一次印证了HR+乳腺癌中超过一半的患者为HER2-low。

此外，值得一提的是，2021ESMOBC中，一项来自意大利学者的研究（Abstract4MO）显示，原发性和复发性乳腺癌的HER2-low状态存在高度不稳定性，可能发生HER2IHC0与HER2-low之间的转换，强烈建议HER2IHC0的乳腺癌复发后，对局部复发或远处转移部位进行活检，因为这可能为一部分患者提供新的治疗机会，更好地帮助患者选择新型抗HER2ADC。

综上所述，规范、精准的HER2检测与判读才能使HER2-low这部分乳腺癌患者不错失接受T-DXd这类有效治疗的机会，从而带来更多的生存获益。

呼之欲出：新型ADC药物缔造HER2-low晚期乳腺癌治疗新格局

BEGONIA:Phase1b/2studyofdurvalumab(D)combinationsinlocallyadvanced/metastatictriple-negativebreastcancer(TNBC)—Initialresultsfromarm1,d+paclitaxel(P),andarm6,d+trastuzumabderuxtecan(T-DXd).（摘要号1023）

BEGONIA:度伐利尤单抗(D)联合方案治疗局部晚期或转移性TNBC的1b/2期研究——队列1[D+紫杉醇(P)]和队列6（D+T-DXd）的初步结果

BEGONIA研究（NCT03742102）旨在评估度伐利尤单抗联合不同药物（化疗，奥拉帕利，ADC药物）的多种方案治疗局部晚期或转移性TNBC的安全性和有效性。HER2-low患者（IHC2+/ISH-,IHC1+/ISH-，或IHC1+/ISH未检测）被分入D+T-DXd组（队列6）。主要终点为安全性和耐受性。队列6目前纳入了21例患者，报告了18例患者至少接受了1次治疗评估，对12例患者进行药物反应评估，确认的ORR为66.7%（8/12），8例患者为疾病稳定，1例患者出现疾病进展（图4）。8例（38.1%）患者发生3/4级AEs。有2例患者出现了2/3级肺炎，均停止使用T-DXd并接受了激素治疗。任意的T-DXd剂量延迟有9例（42.9%）,剂量减少有5例（23.8%）。D+T-DXd方案在HER2-lowTNBC一线治疗中显示出令人鼓舞的有效性和早期安全性。

图4.BEGONIA研究队列6（D+T-DXd）在HER2-low人群治疗的初步结果

RC48-ADC,aHER2-targetingantibody-drugconjugate,inpatientswithHER2-positiveandHER2-lowexpressingadvancedormetastaticbreastcancer:Apooledanalysisoftwostudies.（摘要号1022）

RC48-ADC用于HER2+和HER2-low晚期或转移性乳腺癌患者的两项研究汇总分析

C001CANCER（NCT02881138）是一项针对HER2+患者采用“3+3”设计的剂量递增I期研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg）。C003CANCER（NCT03052634）是一项对HER2+亚组给予1.5、2.0和2.5mg/kg剂量，对IHC2+/ISH-和IHC1+的HER2-low亚组给予2.0mg/kg剂量的Ib期研究。汇总分析显示，共118例患者入组接受RC48-ADC治疗，其中HER2+70例、HER2-low48例。47例（39.8%）既往接受过≥3线化疗。HER2+亚组中，1.5、2.0和2.5mg/kg剂量组的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0%，中位PFS分别为4.0个月、5.7个月和6.3个月。HER2-low亚组中，ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月，IHC2+/ISH-和IHC1+患者的ORR分别为42.9%和30.8%。TRAEs≥3级出现了54/118（45.8%）例患者，最常见的TRAEs≥3级是中性粒细胞数量减少（16.9%）和γ-GT升高（12.7%）。该研究显示了RC48-ADC在HER2+和HER2-low亚组中具有一致的疗效和安全性。

专家点评

与其他亚型相比，TNBC具有更高的免疫原性。Impassion130研究也证实了PD-L1抑制剂联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部晚期TNBC可显著延长PFS。既往研究表明，HER2IHC1+乳腺癌患者较IHC0患者预后更差[6]，HER2-low人群亟需更有效的治疗手段。基于DS-8201-A-J101研究的惊艳数据，BEGONIA研究的队列6对HER2-lowTNBC患者一线治疗采取了D+T-DXd方案，希望能看到PD-L1抑制剂与新型抗HER2ADC药物“强强联合”的效果。尽管本次报告为前期临床研究数据，纳入的患者数量有限，仍显示了令人鼓舞的安全性和有效性，我们对后续研究结果充满信心和期待。

摘要号1022的汇总分析也显示了RC48-ADC对于HER2-low晚期或转移性乳腺癌患者不错的疗效和安全性，虽然其PFS和ORR数据未能超过既往DS-8201-A-J101的I期研究结果，但相较传统治疗方案依然有了明显的突破。总体而言，新型ADC药物治疗HER2-low晚期乳腺癌前景广阔。值得期待的是，为了进一步确证T-DXd在HER2-low晚期乳腺癌的疗效，其用于接受过1~2线化疗人群、对比医生选择方案的全球多中心Ⅲ期临床试验——Destiny-Breast04研究（540例）数据呼之欲出，HER2靶向治疗有望发生革命性的改变，更多的乳腺癌患者有望从靶向治疗中获益。

顺势而为：ADC新辅助治疗前移探索值得期待

TRIO-USB-12TALENT:PhaseIIneoadjuvanttrialevaluatingtrastuzumabderuxtecanwithorwithoutanastrozoleforHER2-low,HR+earlystagebreastcancer.（摘要号TPS603）

TRIO-USB-12TALENT:T-DXd单药或联合阿那曲唑新辅助治疗HR+HER2-low早期乳腺癌的Ⅱ期研究

本届ASCO还公布了一项HER2-low乳腺癌的新辅助治疗研究设计。该研究（NCT04553770）入组初治、可手术的浸润性乳腺癌[＞2.0cm（cT2）]患者，按1:1随机接受6个周期的T-DXd单药或联合阿那曲唑新辅助治疗（图5）。联合阿那曲唑组的男性和绝经前/围绝经期女性同时接受促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的标准治疗。分层因素包括HER2表达（IHC1+或2+）和绝经状态。主要终点是最终手术的病理学完全缓解（pCR）率（乳腺和淋巴结）。近期该研究已招募13例患者。研究者表示，这应是目前唯一一项评估T-DXd单药或联合内分泌治疗用于HR+HER2-low乳腺癌新辅助治疗的研究，有助于推动该领域后续更大规模的验证性研究的开展。

图5.TRIO-USB-12TALENT研究设计

专家点评

尽管HR+HER2-乳腺癌患者对新辅助治疗有临床反应，但标准化疗或内分泌治疗，即使联合靶向药物如CDK4/6i，其pCR率也很难超过10%。究其原因，HER2扩增可能是内分泌治疗耐药的驱动因素，而HR+乳腺癌中HER2-low发生率约为50%~60%，可能影响了整体pCR率。基于既往研究中T-DXd后线治疗HER2-low晚期乳腺癌的出色疗效，其用于HR+HER2-low早期乳腺癌新辅助治疗或将大有可为，进而显著提升pCR率，从而实现理想的新辅助治疗价值，改善患者总体预后。目前这是该领域目前唯一的一项探索，结果值得期待，有望将T-DXd的“用武之地”从晚期前移至早期，使更多的HER2-low乳腺癌患者获益。

结语

随着HER2-low乳腺癌相关研究数据的日益丰富，其与HER2-人群预后、对HER2-（HR+和TNBC）标准治疗的敏感性和疗效差异日渐清晰，HER2-low人群亟需特异性的标准方案来满足治疗需求、提高生存预后。T-DXd的DS-8201-A-J101研究为HER2-low乳腺癌患者带来了新的希望，联合内分泌治疗/CDK4/6i（HR+）或免疫治疗（TNBC）策略值得探索。规范、精准的HER2检测和判读是保障HER2-low乳腺癌患者接受新型ADC药物治疗获益的前提。T-DXd正在尝试将晚期治疗的成功前移至早期应用，令人期待。乳腺癌领域研究者和临床医生都在共同期盼HER2-low乳腺癌治疗新格局的全面建立！

参考文献

[1]FehrenbacherL,etal.CancerResearch,2018,78(4Supplement):GS1-02-GS1-02.

[2]GianniL,etal.JClinOncol，2010，28:1131.

[3]BurrisHAIII,etal.JClinOncol，2011，29:398-405.

[4]KropIE,etal.JClinOncol，2012，30:3234-3241.

[5]ShanuModi,etal.JClinOncol，2020:JCO1902318.

[6]GilcreaseMZ,etal.AmJSurgPathol，2009，33:759-767.

中国医学论坛报今日肿瘤

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