PARP抑制剂与免疫治疗协同增效抗癌，已在乳腺癌、胃癌等6种癌症验证效果！

发布时间：2021-07-03 14:59:36来源：细胞

近10年来，恶性肿瘤的综合治疗发展迅速，更迭出新，不再仅仅局限于以往手术，保守，内分泌治疗，重心更是放在了日渐火爆的靶向治疗、免疫治疗上，并已在多个实体肿瘤临床研究中都看到了明显的治疗成效。其中免疫治疗在肺癌、黑色素瘤、卵巢癌，泌尿生殖系统肿瘤等多种肿瘤患者中发现可改善其预后，但整体反应率较低，高癌肿特异性导致在免疫原性较低的癌种中治疗效果平平。因此研究人员们考虑增加生物标志物的选择（如PD-L1等）并开展化疗、靶向治疗、放疗的联合方案。

DNA损伤剂逐步被纳入联合治疗的考虑范围内，其可通过促进新抗原释放、增加肿瘤突变负荷和提高PD-L1表达来增强免疫治疗的反应率。在临床前及早期临床研究中发现聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂就是这类药物，可与免疫治疗起到相互协同的作用。通过抑制DNA修复产生DNA损伤，增加肿瘤突变负荷，成为更具识别性的免疫治疗靶点。

《TherapeuticPotentialofCombiningPARPInhibitorandImmunotherapyinSolidTumors》刊登于FrontiersinOncology肿瘤学前沿杂志中，详述阐明了PARP抑制和免疫联合治疗在改善实体肿瘤患者预后方面的前景，总结早期研究成果并展望进行中的研究，下面就由小编来为大家解读一下这篇文章。

免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体）已被批准作为单一药物治疗或与化疗联合治疗，但对于大多数非免疫原性实体肿瘤，结果仍有待明显改善。PARP酶可迅速聚集在单链和双链DNA损伤的位点，与DNA的结合的同时改变PARP酶的催化结构域，聚集效应蛋白进行DNA修复，PARP抑制可阻止适当的DNA修复，也可阻止转录或翻译。在同源重组修复缺陷(HRR)以及双链DNA修复缺陷的肿瘤细胞中，PARP抑制剂可导致合成致死效应，这是一种多途径缺陷引起的组合效应。最值得关注的是，这种方法导致了近期FDA批准PARP抑制剂量用于治疗转移性乳腺癌和卵巢癌的维持治疗，用于BRCA1/2突变的患者。

PARP抑制剂作用：

1、促进细胞凋亡，增强免疫检查点抑制剂的反应。

2、增加胞浆内损伤DNA的数量激活干扰素通路，通过干扰素的上调，抑制肿瘤微环境，促使深层次的抗肿瘤免疫作用。

3、PARP抑制和免疫检查点抑制剂之间的另一潜在的协同作用：PARP抑制剂通过干扰素独立机制介导如PD-L1上调。这种潜在的机制，在BRCA1缺陷型肿瘤中使用CTLA-4和PARP抑制剂会产生明显的临床前应答。

因此，长期抑制PARP酶导致持续的DNA损伤，改变肿瘤细胞的表观遗传，使其更容易被T细胞和NK细胞识别而清除，最终导致肿瘤细胞内在免疫原性增强。PARP抑制剂与免疫治疗的结合疗法具有很大的临床潜力，适用于更多肿瘤，造福更多的患者。

目前美国FDA总共批准了四款PARP抑制剂，结构相似，都有一个与NAD+竞争结合PARP的烟酰胺。那我们就来具体看一下目前上市的4种抑制剂与免疫联合治疗的临床进展。

卵巢癌

卵巢癌是一种异质性实体肿瘤，使用铂类的药物并没有对其生存率有太多的改变。例如，近期获批的VEGF抑制剂贝伐单抗，与标准的卡铂和紫杉醇联合化疗方案对于无进展生存期PFS增加1.5个月。卵巢肿瘤治疗的部分并发症是模糊的，导致诊断较晚（70%为III期或更高）。DNA损伤识别或修复基因的等位基因突变占卵巢癌的24%。1/5的卵巢癌携带遗传突变基因，有65-85%与种系BRCA突变基因相关。

（1）MEDIOLA：II期篮子研究BRCA1/2突变的患者，对32例对铂敏感的复发性卵巢癌患者进行了抗PD-L1（德瓦鲁单抗）和PARP抑制剂（奥拉帕尼）的联合治疗。结果：总缓解率（ORR）为63％（6位CR和14位PR），12周疾病控制率（DCR）为81％。耐受性良好，3-4级不良事件：贫血（9％），胰腺酶升高（6-9％）和中性粒细胞减少症（3％）。

（2）规模最大的TOPACIO：在BRCA突变的卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤中，抗PD-1（帕博利珠单抗）和PARP抑制剂（尼拉帕利）的联合治疗相对于野生型BRCA1/2效果更加平平。在所有60位患者中，ORR为25％，DCR为68％，近1/3的铂耐药性卵巢癌患者有缓解作用。在BRCA突变的肿瘤中，ORR和DCR分别升高至45％和73%。

未来的试验NCT03522246（ATHENA）中：评估对III/IV期卵巢癌患者前期使用铂类化疗药物后使用抗PD-1（纳武单抗）和PARP抑制剂（卢卡帕尼）维持治疗的情况。包含四组：（1）纳武单抗+卢卡帕尼维持治疗，（2）纳武单抗+安慰剂，（3）卢卡帕尼+安慰剂，或（4）单独使用安慰剂。同样，PARP抑制，免疫检查抑制剂与VEGF抑制的联合方案正在一些II期临床试验中进行评估。

乳腺癌

乳腺癌可以通过雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达划分亚型，为患者提供治疗选择，也可以作为预测疾病进展的生物标志物。三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺少这三种受体的表达，预后效果不佳，占比乳腺癌的15-20％。70–80％TNBC为基底细胞样亚型。基底样乳腺癌（BLBC）存在基因组的不稳定性，其15-20％存在突变BRCA1/2，其中的一半为BRCA1/2的种系突变。对于BRCA1/2种系突变的乳腺癌，单药PARP抑制剂相较于传统放疗，能提高BRCA1/2种系突变的乳腺癌缓解率。

（1）I期研究评估了德瓦鲁单抗（抗PD-L1抗体）与奥拉帕尼联合治疗的12例患者（10例卵巢癌和2例TNBC），其中11例为BRCAwt，2位达到PR，8位患者疾病稳定，实现了83％的DCR。

（2）MEDIOLAI/II期试验评估了德瓦鲁单抗和奥拉帕尼作为一线或二线联合用药。32位种系BRCA突变的患者中，联合治疗的ORR为53％，12周DCR为47％，不良事件极少。

（3）KEYNOTE-162/TOPACIO试验中也观察到了类似的结果：帕博利珠单抗和尼拉帕尼的ORR为29％，其中12例患者中有8位种系BRCA突变的患者，BRCA野生型TNBC中ORR为14.3–19.2％，结果仍待公布。

前列腺癌

无论年龄及家族病史，男性前列腺癌患者中HRR相关的DNA修复基因出现突变的概率为11-23%。

（1）在早期研究中评估了奥拉帕尼与免疫治疗联合方案的安全性和抗肿瘤活性分析。一项II期，开放临床研究评估了17例mCRPC患者（有无HRR突变基因应用奥拉帕尼和德瓦鲁单抗多药方案。在17名患者中，有9名患者出现前列腺特异性抗原（PSA）下降≥50％，而4名患者通过RECISTv.1.1（实体瘤疗效评估标准）。对有缓解的患者进行基因组分析，结果显示4名患者有种系突变，2名患者有BRCA2双等位体突变。此外，1名患者具有PMS2的单等位基因缺失，1名患者有BRCA2的单等位基因缺失。其余2名患者未检测到易感基因改变。最常见的不良事件是骨髓抑制，感染和恶心。

（2）另一项研究评估了帕博利珠单抗和奥拉帕尼在41例携带HRR野生型的mCRPC患者中疗效。显示出7％PR和29％DCR，中位OS为14个月，最常见的不良事件是贫血，疲劳和恶心。

具有HRR基因突变（尤其是BRCA1/2）的前列腺癌中的PARP抑制剂单一疗法已显示出明显的抗肿瘤活性，与免疫疗法联合给药也是合理的。但是，关于安全性和抗肿瘤活性的数据仍处于早期阶段。

肺癌

肺癌分为两大类：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC中，免疫单药治疗的缓解率为12-45%。目前有几项研究关注免疫治疗和PARP抑制剂联合治疗NSCLC。然而，提高NSCLC缓解率还是在于免疫治疗与靶向治疗或传统化疗方案的结合，或者PARP抑制与靶向治疗或化疗的协同作用。PARP抑制剂不仅可作用于携带同源重组修复缺陷的肿瘤细胞，还可作用于高水平的复制应激的肿瘤细胞，如小细胞肺癌。SCLC细胞系表明BCL2上调和PARP1水平升高。早期临床前数据发现，PARP抑制可使SCLC对顺铂治疗敏感。

尿路上皮癌

目前正在多项临床试验中评估PARP抑制剂和检查点抑制剂联合治疗尿路上皮癌的潜在协同作用和疗效。

NCT02546661：BISCAY试验，为一项多臂，多药，开放标签的Ib期研究。评估了奥拉帕尼单一给药或与德瓦鲁单抗（anti-PD-L1）联合用药治疗转移性尿路上皮癌（先前治疗疾病进展并存在DNA修复基因缺陷）的安全性和耐受性。

NCT03459846：II期临床试验中评估了类似的联合方案，作为无法用铂类药物治疗的转移性尿路上皮癌的一线药物，其安全性和有效性尚待报道。

胃肠道癌

PARP和检查点抑制剂联合可作用于胆管癌患者中HRR突变率为28.9%，肝癌20.9%，胃食管癌20.8%，胰腺癌15.4%，结肠直肠癌15%。许多研究正在进行中，研究目标是具有完整和缺陷DNA修复的胃肠道肿瘤，并已报道在胃癌和胰腺癌中有缓解率。

（1）MEDIOLAII期篮子研究：开放，评估奥拉帕尼和德瓦鲁单抗联合治疗铂类化疗后复发的胃癌患者。在纳入研究的40例患者中，ORR为10%(2名患者CR,2名PR)，12周DCR为26%。在疾病得到控制的患者中，中位缓解时间（DoR）约11.1个月。3级和4级不良事件的发生率分别为48和8%，其中25%的患者发生免疫相关的不良事件，主要包括贫血(17.5%)和脂肪酶升高(10%)。作者认为，12周疾病控制率低可能是由于奥拉帕尼治疗4周期间疾病进展率高所导致，这类患者不包含在最终评估范围内。

（2）PARPVAXIb/II研究：评估至少16周铂类化疗后无进展的局部晚期/转移性胰腺癌患者。方案：尼拉帕尼+纳武单抗（PD-1）/尼拉帕尼+易普利姆玛（CTLA-4）研究终点：6个月PFS，此研究正在进行中。

（3）Ib/II期研究：阿维单抗联合贝美替尼(MEK抑制剂)的联合给药，或额外添加他拉唑帕尼(PARP抑制剂)治疗局部晚期/转移性RAS突变实体瘤患者(包括转移性胰腺导管腺癌)，目前正在研究中。

（4）DAPPERII期篮子研究：德瓦鲁单抗联合奥拉帕尼或西地尼布(VEGFR抑制剂)治疗标准方案失败的晚期DNA错配修复型结直肠癌、胰腺腺癌或平滑肌肉瘤。

综上所看，PARP抑制剂和PD/PD-L1的免疫检查点剂的联合应用貌似是安全的，具有潜在的协同作用，有可能成为一个令人信服的肿瘤治疗策略。HRR缺陷型卵巢癌和乳腺癌的缓解率最明显，分别为ORR45–63%,DCR73–81%以及ORR53%DCR:47%。基于这些观察，假设PARP抑制剂可以启动肿瘤微环境并增加抗肿瘤免疫细胞，就像免疫治疗的辅助用药。对于已知存在HRR基因改变的肿瘤，如BRCA1或BRCA2，在乳腺癌和卵巢癌中发现了更多的肿瘤突变负荷和浸润淋巴细胞。在这种情况下，联合治疗似乎可以启动的肿瘤微环境，使之更偏向抗肿瘤免疫作用。在BRCA1缺陷肿瘤中，CTLA-4抑制与PARP抑制协同工作的观察试验支持了这一结论。

当然PARP抑制剂和免疫治疗相结合面临着一些挑战：

（1）其中最值得关注的是，多数肿瘤亚型的缓解率缺少预测以及联合治疗获益的患者具象。

（2）确定具备临床意义的研究终点，如OS，缓解率。

（3）联合治疗的给药频次，持续时间以及医药费用都是在考量的范围内。研究不仅仅关注于有效性和安全性，还应关注生物标记物来准确预测成效。

参考文献：

1.VikasP,BorcherdingN,ChennamadhavuniA,GarjeR.TherapeuticPotentialofCombiningPARPInhibitorandImmunotherapyinSolidTumors.FrontOncol.2020Apr28;10:570.doi:10.3389/fonc.2020.00570.PMID:32457830;PMCID:PMC7228136.

2.FDAapprovestalazoparibforgBRCAmHER2-negativelocallyadvancedormetastaticbreastcancer.RetrievedOctober16,2018.