K药力量 突破“肠”规

发布时间：2021-08-10 21:14:51来源：医脉通肿瘤科

2021年6月8日，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗注射液（国内俗称“K药”，商品名：可瑞达®）一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）特征的不可切除/转移性结直肠癌（mCRC）新适应证在国内正式获批，成为国内当前唯一一个获批治疗CRC的PD-1单抗。

在近日召开的“2021年肿瘤免疫治疗新纪元论坛”（以下简称“论坛”）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科主任张俊教授指出，一直以来靶向治疗在晚期CRC的一线治疗中占据举足轻重的地位，但是相比晚期肺腺癌或者乳腺癌，CRC的靶向治疗方案始终无法彻底摆脱化疗；然而，K药单药一线治疗晚期CRC适应证的获批不但标志着CRC步入免疫治疗时代，而且也标志着晚期CRC的标准一线治疗终于可以走出“化疗时代”。

KEYNOTE-177的“长高久易”

K药获批治疗晚期CRC适应证是基于著名的III期临床研究KEYNOTE-177的研究结果。KEYNOTE-177研究是全球首个头对头对比PD-1单药和标准化疗方案（+/-靶向治疗药物）一线治疗MSI-H/dMMRmCRC取得阳性结果的III期临床研究。

图1.KEYNOTE-177研究设计1、2

该研究结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会首次发布1，研究结果首次显示PD-1单抗单药一线治疗MSI-H/dMMRmCRC，力压6种化疗+/-靶向治疗方案（mFOLFOX，mFOLFOX6+贝伐珠单抗，mFOLFOX6+西妥昔单抗，FOLFIRI，FOLFIRI+西妥昔单抗），显著改善无疾病进展生存（PFS），中位PFS为16.5个月，相比对照组(8.2个月)提升一倍。

图2.KEYNOTE-177的PFS1

《新英格兰医学杂志》2020年12月全文刊登KEYNOTE-177研究2。

今年的ASCO大会公布了KEYNOTE-177的最终总生存期（OS）结果，结果显示3，在中位随访逾44个月（K药治疗组44.5[36.0-60.3]个月,对照组44.4[36.2-58.6]个月时），K药组的中位OS尚未达到，对照组中位OS为36.7个月，死亡风险降低26%（HR0.74;95%CI,0.53-1.03;P=0.0359）。在有60%的对照组患者出现疾病进展后接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的干扰情况下，K药治疗组仍显示了长期的OS获益趋势。

图3.KEYNOTE-177的OS数据3

在36个月时，K药组仍有61%的患者存活，相比对照组（50%）提升了11%。考虑到出现远处转移的晚期结直肠癌患者的5年生存率一般不足20%，61%的3年生存率是一个惊人的数字。

K药单药一线治疗MSI-H/dMMRmCRC所带来的PFS和OS的延长是PD-1单药一线治疗晚期实体瘤至今最强劲的表现，而毫无疑问，这源于MSI-H/dMMR是当前最精准的指导PD-1免疫治疗的生物标志物。唯有选择最精选的免疫治疗人群才能从免疫治疗中获得最长的生存。

同理，K药单药一线治疗带来的45.1%的客观缓解率（ORR，化疗组为33.1%)，而且完全缓解率（CR率）为13.1%，是化疗组的三倍（3.9%）。

图4.KEYNOTE-177的ORR数据3

在KRAS、NRAS和BRAF野生型的MSI-H/dMMR细分人群中，K药单药一线治疗的ORR更是高达59%（对照组为46%），CR率达到18%（对照组为9%）。这是当前PD-1单抗单药一线治疗晚期实体瘤所显示的最高的ORR和CR数据。

图5.K药单药一线治疗KRAS、NRAS和BRAF野生型mCRC的ORR和CR数据

83%对K药有应答的患者可获得超过24个月的持久缓解（DOR），化疗组仅为35%。

图6.KEYNOTE-177中DOR1

如果精准免疫为KEYNOTE-177带来长生存、高ORR和持久的应答率，那单药治疗相比化疗（+/-靶向）对照组的多药治疗带来的则是更低的不良反应和更方便的给药方案。

K药组发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率不足化疗组的1/3（21.6%vs66.4%）；

图7.K药单药一线治疗的不良反应远低于化疗（+/-靶向）方案3

K药每三周静脉输注（Q3W），与标准化疗给药频率相比，给药频率降低，减轻患者就医次数；而且今年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准K药400mg每6周一次（Q6W）的剂量方案，年（52周）静脉给药次数仅8次，相比化疗组的26次，可显著减低患者就医次数和负担。

图8.K药获批Q6W给药，降低就医频率，更方便患者

至此，KEYNOTE-177可谓完美收官，而且淋漓尽致地展示了精准免疫治疗带来的“长高久易”能为部分患者带来获得长期生存甚至临床治愈的希望，以及更高质量的生存。

解读KEYNOTE-177

K药组最终确定的ORR为45.1%（20例CR,49例部分缓解[PR])，高于对照组的33.1%(6例CR,45例PR)；但KEYNOTE-177首次公布的PFS曲线图在前6个月出现“交叉”，且K药治疗组出现疾病进展（PD）的比例为29.4%，超过化疗组的12.3%。

图9：KEYNOTE-177的ORR/CR和PD1

那么，应该如何正确解读这组数据？这个问题的答案或将关系到最终一线治疗方案的选择。

此次论坛主席团成员之一，浙江大学肿瘤中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会主任委员张苏展教授则指出，这可能是由于KEYNOTE-177采用了RECIST（v1.1）标准来评估肿瘤治疗疗效，而不是目前业界公认的评估免疫治疗疗效更好的iRECIST标准；RECIST标准追求的是肿瘤的缩小，因此比较适合评估化疗疗效，而在免疫治疗当中可产生所谓的假性进展，即淋巴细胞对于肿瘤的浸润而导致的影像学显示肿瘤范围的扩大。张苏展教授认为，在KEYNOTE-177中，可能早期有一批出现假性进展的患者被归类为出现PD。

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任陈功教授认为，KEYNOTE-177研究没有采用中心实验室来检测MSI/MMR，而是由参于临床研究的中心就地检测，而在研究初期并没有对MSI的状态进行复核确认，这可能造成有部分MSS/pMMR（微卫星稳定/错配修复蛋白表达正常）的患者也“混入”了研究人群；另外，也有可能在研究入组的MSI-H/dMMR病人中有一类无法从K药单药治疗中获益的亚群。

在KEYNOTE-177入组的307例患者中，有24%的人群伴有KRAS或NRAS突变，而PFS亚组分析显示这类人群从免疫单药治疗中的获益不如野生型人群。

图10：KEYNOTE-177入组人群特征1

而K药单药一线治疗KRAS/NRAS/BRAF基因野生型人群的PFS获益更显著K药治疗组，24个月的PFS率（66%）是化疗组（12%）的5倍，而且早期治疗未显示明显交叉。

图11：KEYNOTE-177KRAS/NRAS/BRAF野生型人群

PFS数据结果

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任袁瑛教授指出，MSI-H/dMMR是当前公认的最精准的一个指导免疫治疗的生物标志物，而此次K药适应证也是国内首个依据MSI/MMR生物标志物检测结果进行治疗的获批适应证，是国内精准免疫治疗发展的一个里程碑；同时，KEYNOTE-177也提示MSI-H/dMMR的CRC免疫治疗可能还可以更精准，值得在临床实践中继续探索。

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、大肠癌综合治疗组副首席专家章真教授认为，KEYNOTE-177研究结果已毫无疑问地确立了K药在临床实践中一线治疗MSI-H/dMMRmCRC的新标准和金标准地位，而且该地位在未来很长一段时间内将无法被撼动。

CSCO结直肠癌诊疗指南（2021版）已基于KEYNOTE-177研究结果，推荐K药单药一线治疗MSI-H/dMMRmCRCI级专家推荐，证据级别1A类。

KEYNOTE-177的临床指导意义

约10%-15%的CRC患者表现为MSI-H/dMMR，而该比例随着分期的提高而降低。陈功教授在论坛上做了”MSI-H结直肠癌围手术期治疗的探索“的报告。据其透露，2020年，在其团队通过免疫新辅助治疗的20例CRC患者中有18例达到病理完全缓解（pCR），而且患者普遍没有明显的副作用。

陈功教授指出，KEYNOTE-177为我们展示了精准免疫突破“肠规”的威力，而且毫无疑问，在未来的CRC治疗临床实践中，K药单药将成为治疗MSI-H/dMMR人群的“顶梁柱”，并推动免疫治疗成为MSI-H/dMMR结直肠癌治疗的主流选择。“无论什么分期，主流的治疗选择都会是免疫治疗，而手术、化疗、放疗都可能变成配角”，陈功教授强调，“我们每一个消化外科医生需要视为己任的就是确保为每一个结直肠癌患者检查MSI/MMR状态，无论疾病分期；MSI-H肠癌免疫治疗，可谓已万事俱备。”

参考文献：

1.ThierryAndre,First-linetherapyofpembrolizumabversusstandardofcare(SOC)inmicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancer:ThephaseIII,KEYNOTE-177study.ASCO2020,LBA4

2.ThierryAndreetal.,PembrolizumabinMicrosatellite-Instability-HighAdvancedColorectalCancer,NEnglJMed2020;383:2207-2218,DOI:10.1056/NEJMoa2017699

3.ThierryAndreetal.,FinaloverallsurvivalforthephaseIIIKN177study:Pembrolizumabversuschemotherapyinmicrosatelliteinstability-high/mismatchrepairdeficient(MSI-H/dMMR)metastaticcolorectalcancer(mCRC).2021ASCOAbstract3500,www.asco.org