吴一龙团队：最新治疗策略可将肺癌进展风险降低45%！| CellPress对话科学家
发布时间：2021-08-14 14:54:08来源：生物360
生命科学
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肺癌在全球范围内高居肿瘤发病率与死亡率的首位，多数患者在诊断时已是晚期疾病，是严重威胁生命健康的恶性肿瘤。在亚洲高达35%-50%的肺癌患者携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。这类患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗比标准化疗疗效更好、副作用更低。然而，接受靶向药物治疗的患者大部分会出现耐药性，导致疾病进展。此外，不同临床特征、不同突变亚型的患者在靶向治疗药物中的获益程度也不同，比如，脑转移病灶比颅外病灶从EGFR-TKI单药治疗中的获益少，与19外显子缺失突变亚型的患者相比，21外显子L858R点突变的患者用EGFR-TKI单药治疗疗效稍逊。因此，有必要探索EGFR-TKI和其他药物的联合治疗策略，从而提高疗效，延缓耐药，尤其是提高在EGFR-TKI单药中获益少群体的疗效。
2021年8月12日，吴一龙团队在CellPress细胞出版社期刊CancerCell上在线发表了题为“BevacizumabpluserlotinibinChinesepatientswithuntreated,EGFR-mutated,advancedNSCLC(ARTEMIS-CTONG1509):amulticenterphase3study”的论文。该研究是首个在中国携带EGFR突变的NSCLC患者中进行的随机、开放、多中心III期研究，该研究对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，并探索了贝伐珠单抗联合厄洛替尼或厄洛替尼单药治疗获得性耐药的相关特点。该研究的主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评价的无进展生存期。
CellPress细胞出版社微信公众号邀请论文作者对该研究进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。
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研究结果表明：与厄洛替尼单药治疗相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了患者的无进展生存期，mPFS（ITT，IRC）为17.9个月对比11.2个月（HR=0.55[95%CI0.41-0.73]，p<0.001），意味着疾病进展风险降低了45%，结果具有统计学意义和临床意义。21外显子L858R点突变患者和脑转移患者，从贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗中获益更多。联合治疗的毒性可管理、可耐受，未发现新的安全性信号。本研究证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼在EGFR敏感突变的中国晚期NSCLC患者治疗中具有显著的临床获益和可控的安全性风险。因此，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为晚期、转移性或复发的EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。
此外，这个研究还做了一些生物标志物的探索性研究，治疗前组织、血液、以及治疗后血液动态监测显示，两组患者基线突变谱相似，在进展时都出现了包括EGFRT790M、致癌基因的融合、扩增、MAPK/PI3K通路以及细胞周期通路的基因变异，但两组间的获得性耐药谱略有不同，EGFRT790M突变在联合治疗组的发生率略低于单药组，由于样本量受限未达到统计学差异。在联合组中，52%的患者存在未知的耐药机制，而单药组中这一比例为36%。EGFR突变的动态变化在两组中表现出相似的模式。与基线相比，两组首次随访时，EGFR敏感变异突变比例均有所下降，突变清除率也非常相似；而在进展时，两组的EGFR敏感变异突变比例和丰度均有所上升。这些数据表明，在EGFRTKI治疗过程中，无论是否联合贝伐单抗，都不会改变EGFR突变的分子动力学变化。
作者专访
CellPress细胞出版社特别邀请论文通讯作者吴一龙教授代表团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
1.您的工作涉及到肺癌在不同阶段的靶向治疗，能否介绍一下是什么推动了您对这个晚期非小细胞肺癌的靶向治疗的临床研究的兴趣？
吴一龙教授：
EGFR-TKI靶向治疗对于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌来说是一线治疗首选，这是十几年来治疗晚期肺癌的共识，EGFR-TKI单药固然大大提高了肺癌患者的疗效和生活质量，但仍然有一些可以进一步提高的空间和临床需求，如何提高疗效、尤其是如何提高在EGFR-TKI单药中获益相对较小的特殊人群的疗效，是临床亟待解决的问题。我曾经总结过，癌症的一种治疗策略基本确定后，第二个阶段就是对该治疗策略的优化，而优化的治疗策略能让患者活的更长、活的更好。本研究就是在这样的背景下进行的。
CellPress：
2.TKIs和其他信号抑制剂的联合治疗与其单独治疗相比，在克服获得性抗性和提高无进展生存率(PFS)方面有何优势？
吴一龙教授：
厄洛替尼是一种口服的抗肿瘤药，通过直接并可逆性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶治疗EGFR突变型NSCLC，中位时间为10-14个月，多数因获得性耐药而导致治疗失败。贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（抗VEGF）单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，其靶点是VEGF信号通路。厄洛替尼和贝伐珠单抗的联合治疗可能会延长EGFR突变型NSCLC患者的无进展生存期。
ARTEMIS-CTONG1509是一项在中国人群中进行的III期研究。我们在未经治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者中比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，从而提供了中国患者的临床数据。我们的结果显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗显著改善患者PFS达17.9个月，而厄洛替尼单药治疗的中位PFS仅为11.2个月。携带21外显子L858R点突变的患者在联合治疗中的获益不仅大于厄洛替尼单药治疗组，其获益程度也超过19外显子缺失突变患者从联合治疗中的获益。在基线时存在脑转移的患者中，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗不仅显著延长了PFS，甚至具有延长OS的趋势。因此，该联合方案可视为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择之一，尤其适用于基线CNS转移或携带21外显子L858R点突变的患者。
CellPress：
3.请您介绍一下本研究针对中国或者其他区域未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC所采用的贝伐单抗与厄洛替尼联合用药的疗效和安全性有什么提示？有没有人种差异的提示？另外在奥西替尼已经获批上市的今天，我们对厄洛替尼的联合治疗方案上学习到的经验对今后的临床方案有什么指导意义？
吴一龙教授：
日本开展了一项Ⅱ期研究（JO25567）用于比较厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗与厄洛替尼单药治疗EGFR突变阳性非鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究结果表明，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期为16.0个月，厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期为9.7个月。2018年ASCO公布的日本同样设计的III期研究NEJ026显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的中位无进展生存期为16.9个月，厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期为13.3个月，差异具有统计学意义，HR为0.605（95%CI0.4170.877），p=0.016。ARTEMIS-CTONG1509研究的入组人群代表了中国EGFR突变患者人群，贝伐珠单抗加厄洛替尼治疗的主要研究终点观察到具有统计学和临床意义的改善，和日本研究结果一致。
对于≥3级不良事件，高血压和白蛋白尿在接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗的患者中更常见，这是贝伐珠单抗治疗最常见的已知毒性。本研究中观察到的间质性肺病发生率较低（每组1例），两组之间无差异。与NEJ026、JO25567和RELAY相比，我们报告两个治疗组≥3级TEAEs的发生率相对较低(54.8%vs.26.1%)。我们将本研究中厄洛替尼组的安全性数据与亚洲国家的其他III期试验进行了比较，本研究中厄洛替尼单药治疗的≥3级TEAE发生率和另外两项厄洛替尼单药治疗OPTIMAL和ENSURE研究安全性数据基本一致，都在可接受范围内，发生率分别为17%和35%，这也提示贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗方案对于不同人种无明显安全性差异。此外，在一些针对脑转移的研究中证实了贝伐珠单抗在NSCLC脑转移管理中的安全性和疗效。中枢神经系统(CNS)出血是贝伐珠单抗治疗脑转移患者时可能发生的最令人关注的AEs之一，虽然其具有较高的发病率和死亡率，但接受贝伐珠单抗治疗的患者中CNS出血的发生率低于0.2%。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的毒性可管理且可耐受，未观察到新的安全性事件。
基于FLAURA研究的结果，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗。然而与非亚洲患者相比，奥希替尼一线治疗亚洲患者在OS方面与对照组没有显著差异。出现CNS转移的亚洲患者接受一线奥希替尼治疗的PFS获益低于全球研究，21外显子L858R亚组从一线奥希替尼中的获益也低于19外显子缺失突变亚组。在ARTEMIS-CTONG1509中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗21外显子L858R亚组显著延长患者PFS，且与19缺失突变亚洲以及总患者人群PFS相似，两种突变亚型的OS也相似，这表明，21外显子L858R亚组更能从联合治疗中获益。在基线时存在脑转移的患者中，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗不仅显著改善了PFS，而且具有延长OS的趋势。与FLAURA研究和FLAURA中国研究相比，我们的结果表明，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能是中国脑转移患者一线治疗的更好选择。
总体而言，我们关于贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案的PFS获益和安全性的结果与既往研究结果一致。尽管缺乏OS获益，但该联合方案可视为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择之一，尤其适用于基线CNS转移或携带21外显子L858R点突变的患者。
CellPress：
4.能否跟我们简单介绍一下广东省临床试验协会／中国胸部肿瘤研究协作组CTONG系列研究与计划？
吴一龙教授：
广东省临床试验协会／中国胸部肿瘤研究协作组（ChineseThoracicOncologyGroup,CTONG）成立于2007年，目前有41家成员单位，都是在中国肺癌临床研究领域最优秀的医疗单位，还有40多家医疗单位作为参加单位参加了CTONG发起的临床试验。自成立以来，CTONG开展了65项国内多中心临床试验，多项研究成果发表在JournalofClinicalOncology、LancetOncology、LancetRespiratoryMedicine、JournalofThoracicOncology等，部分研究成果被写入国际、国内肺癌指南，比如，围术期靶向治疗策略、脑转移治疗策略等。本研究是CTONG在2015年启动的国内多中心临床试验，研究结果被2019年ESMO年会选做大会的oral，并被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版）中。
CellPress：
5.在本研究的基础上，您的下一步工作重点是什么？
吴一龙教授：
肺癌是严重威胁生命健康的疾病，虽然我们通过不懈努力在过去的20年里取得了较大的进步，患者的生存期和生活质量都得到了大幅改善，但仍然有很多难题等待解决，临床未满足的需求还非常大，因此，下一步我们将继续致力于新靶点探索、新药研发、新模式建立、难点热点问题攻关等，重点在于以生物标志物指导下的肺癌精准治疗和免疫治疗，以期实现将肺癌变成一个慢性病的目标。
作者介绍
吴一龙
教授
肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC）主席
广东省人民医院（GDPH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊CancerCell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
BevacizumabpluserlotinibinChinesepatientswithuntreated,EGFR-mutated,advancedNSCLC(ARTEMIS-CTONG1509):amulticenterphase3study
▌论文网址：
www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00382-2
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.005
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