多黏菌素 E 和 B 分不清？一文带你捋清！

发布时间：2021-08-17 22:28:08来源：临床用药

多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有A、B、C、D和E这5种。因良好的疗效、较高的相对安全性，临床主要使用多黏菌素B(PMB)和多黏菌素E(CST,又称黏菌素)。

PMB和CST结构和体外活性非常相似，很多时候大家傻傻分不清。

所以，本文笔者结合相关资料聊聊各自的特点。

一、多黏菌素类结构特点

PMB和CST的化学结构如下：

多黏菌素B和E的化学结构

两者仅有一个氨基酸的差异，其中PMB的6号位上是苯丙氨酸，CST是亮氨酸（见上图）[1]。

这一微小差别，导致CST水溶性较PMB差[2]。

二、多黏菌素类制剂

多黏菌素类本身呈碱性，因此PMB常以硫酸盐的形式制成注射剂[4]，而CST有注射用硫酸多黏菌素E和注射用多黏菌素E甲磺酸钠(colistinmethanesulfonate,CMS)两种制剂。

多黏菌素甲磺酸盐化学结构

CMS抗菌活性部位（伯氨基）被甲磺酸所掩盖，所以CMS本身没有抗菌活性，是一种前体药物，需给药后在人体转化成CST才能发挥抗菌活性[6]。

CMS本质上是CST的衍生化产物。

由CST的伯氨基与甲醛和亚硫酸氢钠反应生成氨基甲磺酸结构（如上图），衍生物解决了多黏菌素E水溶性较B差的问题，同时解决了过去认为硫酸盐的毒性较大，且注射给药刺激血管引起剧烈疼痛的问题[5]。

三、多黏菌素类剂量单位及其换算

PMB长期以来均采用效价表示其抗菌活性，故临床使用中不存在用药剂量混乱的问题。

CMS由于各国的计量单位不一样，因此换算比较复杂，主要有3种：

国际单位（IU）

多黏菌素E甲磺酸盐（CMS）

多黏菌素E碱基质量（CBA）

临床应用剂量较为混乱[7]。通常的换算方法为[8]：

①多黏菌素E甲磺酸钠，100万IU≈80mgCMS≈33mgCBA；

②硫酸多黏菌素E，1mg≈2.27万IU；

③硫酸多黏菌素B，1万IU=1mg。

总结各国已上市注射用多黏菌类药物剂量单位换算表[8]如下：

四、多黏菌素类药动学特点

CMS进入人体后大部分以原型经肾脏排泄，仅少部分(约20%左右)经肾脏转化成有效成分CST，CST和PMB主要经非肾脏途径排泄，路径如下图。

多黏菌素B和E体内代谢过程

此种代谢差异导致以下几个方面的不同[9]：

①CMS静脉给药后血药浓度迅速达峰(约10min)，但因代谢缓慢，其活性成分表[8]，影响其起效速度。

②PMB给药形式是活性的药物，进入体内可以直接发挥抗菌作用，所以达峰时间较快，约为1h，其半衰期也较长。

③多黏菌素B和多黏菌素E的详细对比如下：

由于CMS在体内转化为CST的过程受较多因素影响，PK数据存在较大的个体差异。在肌酐清除率及日剂量不变的情况下，患者CST的稳态浓度差异可高达10倍[10]。

五、多黏菌素类药效学特点及临床应用

PMB和CST的抗菌作用相似，但PMB的抗菌活性强于CST。

不同的多黏菌素E制剂抗菌活性不同，CMS的活性低于多黏菌素E硫酸盐，毒性也较低，多黏菌素E硫酸盐因毒性应用较少，主要用于药敏试验。

总体上由于PK参数的差异导致临床应用侧重不同[8]：

①PMB静脉给药结束即可达到血药峰浓度，更适用于血流感染的治疗。

②CMS为前体药物，本身无活性，需要在体内转化为多黏菌素E后才能发挥药效，CMS60%~70%经肾排出，在尿液中转化为CST而适用于尿路感染的治疗。

另外，受到多黏菌素类药物最高耐受剂量限制，肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织药物浓度，指南推荐对重症肺炎同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗。

《桑德福抗微生物治疗指南》(第48版)[13]推荐CST雾化，并指出PBM可导致肺上皮细胞毒性不能用于吸入治疗。

其他文献也指出用CMS雾化，《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》指出：根据目前循证医学证据，多黏菌素E甲磺酸钠可以优先选择用于雾化。

CMS为前体药物，直接雾化效果存疑（除非肺部也有类似肾脏的活化功能）。

六、多黏菌素类不良反应

①肾毒性：最近研究[14-15]显示CMS肾毒性大于PMB

CST和PMB体外细胞毒性相似，为什么临床研究显示CMS肾毒性大于PMB呢？

▲可能跟二者的药代动力学特点有关：有研究[16]显示多黏菌素摄入肾细胞呈饱和现象，即增加多黏菌素剂量即使超过阈值也不会增加肾细胞摄取。所以在给予相同的日剂量时，若减少给药频次，可能会降低毒性。虽然CMS和PMB通常都是q12h给药，但因为PMB进入体内后可以快速达峰值直接发挥疗效，然后降低到谷值，对于肾细胞可能只会呈现一天一次的摄取饱和状态。而CMS为前提药物，需要水解成活性物质，需要至少7h才能达峰值，这个水解过程缓慢，活性药物的消除也缓慢，从而导致肾细胞不呈现一次饱和而持续摄取，从而增加多黏菌素E在肾细胞的摄取，从而增加AKI发生率。

▲CMS为前体药物，在体内代谢为有效成分比较缓慢，血药浓度波动较大，为使其尽快达到有效浓度，可能给予的剂量往往过高，体内代谢物浓度增加，从而增加其肾毒性。

②皮肤色素沉着：PMB所特有的ADR

相信大家不会陌生，武汉两位抗疫英雄就是因为使用多黏菌素B导致变成了「黑人」。

皮肤色素沉着可能与其结构中存在苯丙氨酸有关。据李大魁、金有豫、汤光翻译的《马丁代尔药物大典》记载：苯丙氨酸有治疗白癜风的作用，在治疗过程中有60%以上存在色素再沉着，亮氨酸则有改善肝病的作用[17]。

其作用机制是由于硫酸多黏菌素B引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤IL-6过度表达，引起黑素细胞大量着色，从而引起皮肤变黑[18]，停药后是否能自行完全缓解，目前未形成一致意见，但色素沉着不影响抗感染治疗。

③支气管痉挛：PMB肺毒性更为明显

AHMED等[19]在体外细胞试验中发现，24h内PMB诱导肺上皮细胞凋亡的毒性约为硫酸多黏菌素E的2倍，而CMS几乎无此毒性。基于此，《桑德福抗微生物治疗指南》(第48版)[13]建议吸入多黏菌素时宜选用CST，而非多黏菌素B。

有研究[16]指出导致PMB肺毒性较大的重要因素之一是：生理条件下，PMB的聚阳离子形式较CMS的聚阴离子形式毒性大。

也有研究[20]指出是6位氨基酸的不同导致肺毒性的差异：PMB苯丙氨酸含有芳香苄基，CMS亮氨酸含有脂肪族异丁基，苯丙氨酸的芳香性和较大的尺寸导致两者立体构象的差异，会引起不同的生物活性，导致前者与肺上皮细胞、肺表面活性剂、转运蛋白质和黏蛋白等结合增强，从而使得前者抗菌效力增强的同时不良反应相对较大。

但CMS作为前药，本身无抗菌活性，需在体内转换成多黏菌素E方能起效，起效时间长，靶部位药物转化率低，有研究[21-22]显示人类肺部中仅有1.4%的CMS转化为多黏菌素E。PMB以其活性形式给药，可以迅速在肺部达到治疗效果，杀菌作用强[22]，并可中和内毒素，疗效相对多黏菌素E更优

从目前文献来看，CMS吸入治疗肺炎的相关研究较多，安全性好，但其转化率低，疗效有限；而PMB吸入治疗肺炎较CMS疗效好，国内临床可获得，但肺部不良反应尚不十分明确，这需要进一步的大样本对照研究进行评估。

小结

CMS是前体药物，需在肾脏转化，其转化率受多种因素影响，导致PK参数个体差异较大，且血药浓度受肾功能影响。

PMB主要通过非肾脏途径消除，且总清除率与肾功能相关性不大，剂量不需要根据肾功能调整，可迅速达到有效的血药质量浓度，受肾功能影响较小。

因此，PMB更适合血流感染，而CMS更适合尿路感染。

至于雾化治疗肺部感染，笔者认为还需更多试验来验证两者的优劣。

目前，多黏菌素E硫酸盐的相关研究数据较少，期待未来有更多的相关研究丰富临床选择。

比如，是否可用多黏菌素E硫酸盐雾化治疗肺部感染，既避免了PMB的肺毒性又解决了CMS肺部转化率的问题。

|延伸阅读

《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》

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参考文献：

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