帮助她抗击“癌症之王”，这类“迷你”模型如何革新药物研发？
发布时间：2021-09-13 09:54:49来源：药明康德
胰腺癌因为致死率高被称为“癌症之王”，只有15%的晚期患者在确诊后能够活过两年，而MargaretSchwarzhans女士已经坚持了两年半，她有什么秘方么？
除了拥有健康的心态，她治疗方案的一部分来自波士顿贝丝以色列女执事医疗中心（BethIsraelDeaconessMedicalCenter，BIDMC）的一项实验性研究。在那里，利用她体内获得的肿瘤组织生成的“迷你肿瘤”正在实验室的培养皿里接受各种药物的治疗。如果一种药物能够杀死培养皿中的迷你肿瘤，那么医生们有理由相信这种药物在她体内也可能起作用。这个项目的全称是“利用类器官进行个体化疗法（HarnessingOrganoidsforPersonalizedTherapy），它有一个很恰当的缩写，那就是”希望“（HOPE）。
利用类器官来指导生物学研究、新药开发和治疗选择近年来正在成为一个重要的研究方向。在上世纪90年代末，器官芯片（organs-on-a-chip，OOC）的概念出现并且得到研究人员的重视，它通过组织工程化技术，在芯片上构建模拟人体内器官特征的“迷你”模型。
“相比传统的体外模型，器官芯片模型能复现人体器官的诸多生理学特征，是临床前药物研发的新兴重要工具，”器官芯片领域新锐公司大橡科技的首席执行官周宇先生表示，“在建立起标准之后，这一技术有望大幅提高临床前研究的结果准确性，从而整体提高研发效率，在生物医药领域有着广阔的应用前景。”
器官芯片的构成和应用
器官芯片一般由三部分组成，一是从人体或动物体中获得的细胞，这些细胞可以是肿瘤组织的细胞，也可以是具有很强增生和分化能力的诱导多能干细胞（iPSC）。这些细胞的生长和分化构成模拟体内器官的模型；二是帮助细胞黏附、组成组织和形成体外模型的骨架（scaffolds）材料。这一部分帮助创建体外模型所需的基质环境；三是培养器官的生物反应器（bioreactor）。它们模拟体内器官的生长环境，促进细胞构建成具有功能的“迷你”组织。
目前，器官芯片在生物医学研究中具有多种应用，它们通过模拟体内器官的功能，不但可以用于基础科学研究，而且可以在临床前药物开发中用于筛选候选药物，或者在临床阶段提供反映患者特征的模型。上面提到的“希望”项目就是一个例子。
“迷你”人类器官的优势
为了理解人体的复杂生物学机制，科学家们一直在开发不同的体外和动物模型。这些经典的细胞系和动物模型在揭示细胞信号通路，发现潜在药物靶点和指导候选药物的开发和设计上起到了不可忽视的作用。然而这些模型也都有不同的局限性。
人类的有些生物学现象很难用动物模型模拟，例如人类的大脑与小鼠相比复杂了很多，一部分原因是人类大脑的独特发育过程和发育机制。而且，人类的代谢和模式动物的代谢之间也存在很大的差别。比如常见的止痛药布洛芬在人类肝脏中的代谢模式与小鼠中不同。最后，绝大部分动物模型都具有同样的遗传背景。而理解人类基因变异的多样性以及它们对疾病进展和药物反应的影响是开发个体化治疗的基础。因此，这些缺陷都指出了基于人类细胞设计模型的重要性。
而基于人类细胞生成的类器官提供了一种与人体更为接近的体外模型，它们来自人体细胞，能够在与人体更为接近的环境下生长，并且反应了患者的基因变异的多样性。
传统的类器官培养方式是将细胞在24、96或384孔板中进行培养，这种培养方式仍然会受到一些技术瓶颈的影响。例如，培养细胞的培养液无法循环更新，在培养皿里的细胞缺乏体内刺激组织功能的一些特定刺激信号（比如肌肉细胞需要拉伸变形的刺激）等等。
而新一代的器官芯片可以利用工程学手段，通过设计流体通道和其它培养基质的特征，不但解决传统培养方式中的营养代谢问题，还可以模拟体内环境中的刺激信号，提高类器官培养的成功率。这些工程学手段创建的特定培养系统，还可以用于评估传统培养方式无法检测的器官功能。例如，肺器官芯片能够重现肺上皮/内皮细胞的屏障功能（下图A）。而肾小球芯片可以重现足细胞/内皮细胞的屏障功能（下图B）。
而且通过将芯片小型化，不但可以节省类器官和耗材的成本，而且让微小培养系统中的分泌因子更容易累积，达到发挥功能的浓度，从而降低培养周期，提高效率。
器官芯片领域高速发展
目前，已经有多家新锐公司在开发器官芯片模型的构建，也在模拟不同器官方面取得了显著的进步。例如，CNBio公司的多器官芯片模拟系统今年被英国伦敦国王学院（King’sCollegeLondon）采用，用于设计一个反映人体和微生物相互作用的肝脏-肠道模型，支持对肝硬化的研究。
JavelinBiotech公司去年与辉瑞（Pfizer）公司达成为期三年的研发合作，利用其器官芯片评估辉瑞小分子药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征。Emulate公司开发的肺泡芯片在新冠疫情中被用于研究新冠病毒与肺细胞之间的相互作用。
在中国，北京大橡科技有限公司日前宣布完成数千万元，加快器官芯片产业链的布局。根据ResearchandMarket公司的报告，全球器官芯片领域将在今后5年里以年复合增长率（CAGR）为32.9%的速度增长。
近日，《细胞》杂志上发表的一篇综述指出，由于器官芯片在高度保真模仿人体的同时，便于研究人员使用和操作，它们在未来将在生物研究中被广泛使用，为理解人类发育、生理学和疾病提供一系列有力的工具。
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