JAMA最新综述¹！ACS患者口服抗血小板治疗研究进展
发布时间：2021-09-23 20:09:46来源：Clinic門诊新视野
引言——急性冠脉综合征(ACS)包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、NSTEMI和不稳定型心绞痛2，其中约14%的患者在事件发生后死亡2。对ACS患者的治疗目标侧重于症状缓解和预防并发症如再发心肌梗死或死亡3。抗血小板治疗是ACS的重要治疗方案3，近年来开展了多项随机试验来评价新型抗血小板治疗方案4。JAMA上新鲜出炉了1篇综述，回顾了关于ACS口服抗血小板药物治疗的新证据，新近临床试验及其临床意义。
你知道答案吗？
该综述提到临床上关于ACS患者抗栓治疗常见的四个问题，你知道答案吗？划到文尾寻找答案！
NSAID是否应与阿司匹林同时使用？
有ACS病史的患者在手术前停用抗血小板药物是否安全？
哪些患者出血风险高并应接受双联抗血小板治疗少于12个月？
何时将DAPT持续时间延长超过12个月是合理？
ACS病理生理学
ACS主要由动脉粥样硬化斑块破坏导致血栓形成和冠状动脉血流急性阻塞所致5。ACS通常由斑块破裂引起，但也可由斑块侵蚀导致（即使斑块具有完整的纤维帽，但仍有血栓形成）5。在高达30%的患者中，ACS发生时无明显的心外膜冠状动脉疾病，例如冠状动脉夹层、血管痉挛、动脉炎、心肌桥接或栓塞6。不稳定斑块具有较高的破裂率和ACS风险，具有较薄的纤维帽和较大的脂质核心7。斑块破坏使斑块内的致血栓物质(如血管性血友病因子)暴露，导致血小板粘附8。响应于凝血酶或胶原等有效激动剂，血小板释放ADP8，激活血小板P2Y12受体，从而激活糖蛋白IIb/IIIa受体，导致血小板聚集，最终形成血栓9。ACS药物治疗的一个目标是阻止血小板活化和聚集。
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后抗血小板治疗尤其重要，因为球囊血管成形术和支架植入拉伸了冠状动脉壁，破坏了内皮并使内皮下胶原暴露7。该过程导致的炎症激活血小板，增加支架内血栓形成倾向10。随着时间推移，这种炎症可导致中膜和内膜平滑肌细胞增殖和迁移，引起支架内再狭窄11,12。裸金属支架通常会发生这种情况，支架内再狭窄发生率为17%-41%10。相比之下，药物洗脱支架涂有可洗脱抗肿瘤药物的聚合物，如西罗莫司、唑他莫司或依维莫司，以抑制平滑肌细胞增殖并减少再狭窄12。然而，药物洗脱支架会使血管延迟愈合，支架内皮化时间延长，增加了后期支架内血栓形成的风险，患者可能需要更长的DAPT时间13。第二代和新型药物洗脱支架更薄，具有更多生物相容性聚合物。这些新型聚合物可最大程度减少炎症和支架内血栓形成12。与裸金属支架相比，第一代药物洗脱支架的晚期(1-12个月)和极晚期(12个月后)支架内血栓形成更常见，3年随访期间，发生率分别为2.2%和1.5%14。第二代药物洗脱支架的支架内血栓形成率与裸金属支架相当14。因此，支架类型显著影响最佳DAPT持续时间。
阿司匹林
阿司匹林通过阻断血栓素A2合成可逆性抑制血小板活化15。自20世纪80年代以来，阿司匹林治疗ACS的有益作用已得到确认15：ISIS-216随机临床试验表明，与安慰剂相比，疑似心梗患者每日服用阿司匹林可以降低心血管死亡风险；一项纳入287项研究135,000例急性或既往血管疾病或其他易感疾病(如糖尿病)患者的荟萃分析表明，使用阿司匹林可减少23%主要心血管事件、33%非致死性心梗相对风险17。故阿司匹林在二级预防中作用已收到广泛认可。
P2Y12受体抑制剂
P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，常与阿司匹林联合用于ACS后DAPT。ADP激活血小板P2Y12受体导致的糖蛋白IIb/IIIa受体活化18。抑制P2Y12受体可减少血小板脱颗粒和聚集18。
氯吡格雷
氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类药物，需要两步代谢才能转化为其活性形式。细胞色素P450酶介导氯吡格雷转化为活性代谢物，不可逆地抑制血小板表面的P2Y12受体19。氯吡格雷600mg在2-4小时内对P2Y12受体达到最大抑制作用20。
在CURE21试验中，将接受阿司匹林每日75~325mg治疗的NSTEMI患者随机分配至氯吡格雷组(300mgLD，后75mgQD；6259例患者)或安慰剂组(6303例患者)。在12个月时，氯吡格雷组心血管死亡、非致死性心梗或卒中的主要复合终点发生率显著低于安慰剂组(9.3%vs.11.4%，P<0.001)，大出血增加(3.7%vs.2.7%，P=0.001)，但致死性出血或颅内出血未增加。主要终点发生率降低主要归因于非致死性心梗减少(5.2%vs.6.7%，相对风险[RR]，0.77；95%CI，0.67-0.89)。
CURRENT–OASIS7试验22研究了氯吡格雷的最佳剂量：该试验随机分配25,086例ACS患者接受标准剂量氯吡格雷治疗(300mgLD，后75mgQD)或高剂量氯吡格雷治疗(600mgLD，150mgQD,6天,后75mgQD)。与标准剂量氯吡格雷相比，高剂量氯吡格雷未降低30天内心血管死亡、卒中或心梗的主要复合终点(4.2%vs.4.4%；HR0.94；95%CI，0.83-1.06；P=0.30)，但大出血发生率较高(2.5%vs.2.0%；HR1.24；95%CI，1.05-1.46；P=0.01)。
普拉格雷
与氯吡格雷一样，普拉格雷是一种噻吩并吡啶类药物，但起效更快，在30～60min内起效20。普拉格雷被肠道酯酶水解为硫内酯中间体，经细胞色素P450依赖性步骤活化，形成活性代谢产物。该活性代谢物与P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板活化和聚集23。
目前临床研究提示≥75岁患者或体重<60kg的患者无获益，对有TIA或卒中病史的患者有净损害。当美国食品药品监督管理局(FDA)于2009年7月批准普拉格雷时，禁止将其用于有卒中或TIA病史的患者24。
替格瑞洛
与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛不是噻吩并吡啶类药物。替格瑞洛是P2Y12受体的直接作用可逆性拮抗剂。与氯吡格雷相比，其起效更快(30min内达到峰值活性)，半衰期更短(8-12小时)25。PLATO试验26中，18,624例因ACS入院的患者随机接受替格瑞洛(180mg负荷剂量，然后90mg，每日两次)或氯吡格雷(300-600mgLD，后75mgQD)治疗。主要复合终点为心血管死亡、卒中或心梗。随访12个月，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低主要终点发生率(9.8%vs.11.7%；HR0.84；95%CI，0.77-0.92，P<0.001)，主要是归因于减少心梗和心血管死亡。替格瑞洛还可显著降低全因死亡率(4.5%vs.5.9%；HR0.78；95%CI，0.69-0.89；P<0.001)27。
PLATO的预定分析显示，在接受较高剂量阿司匹林治疗的患者中，替格瑞洛疗效减弱。在接受阿司匹林剂量≥300mg治疗的患者中，替格瑞洛vs.氯吡格雷的主要复合终点的HR为1.45(95%CI，1.01-2.09)，在接受阿司匹林剂量≤100mg治疗的患者中，HR为0.77(95%CI，0.69-0.86)28。因此，FDA批准替格瑞洛用于ACS，并警示在使用替格瑞洛时，避免阿司匹林每日维持剂量超过100mg29。
抗血小板治疗的持续时间
随机临床试验研究了PCI后不同持续时间的DAPT，以确定最佳治疗持续时间30。2016年ACC/AHA指南推荐，所有接受PCI治疗ACS的患者均应接受DAPT治疗，包括阿司匹林与氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛，至少治疗12个月(I类建议)31。
2017年对6项比较药物洗脱支架植入后短期DAPT(<6个月)与长期DAPT(1年)的随机试验进行了荟萃分析32提示对于ACS患者，短期DAPT治疗的缺血事件发生率高于长期DAPT治疗。一项2019年荟萃分析4纳入了21,457例患者（其中7325例ACS患者）评估了植入药物洗脱支架后延长DAPT超过1年的获益，研究发现，与1年以上的DAPT治疗相比，DAPT治疗≤1年的患者心梗发生率更高(2.7%vs.1.6%；HR1.63；95%CI，1.37-1.95)，而出血发生率低(0.6%vs.0.9%；HR0.64；95%CI，0.42-0.99)，该研究提示ACS患者延长DAPT可降低净临床事件(心梗和大出血的复合终点)风险(4.3%vs.2.7%；HR1.59；95%CI，1.24-2.02)。
目前多数随机临床试验表明，12个月的DAPT对ACS患者有益。
抗血小板药物抵抗
阿司匹林抵抗与环氧合酶1(COX-1)基因型变异有关。12%的人群中存在特异性COX-1单倍型，与花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓素B2生成减少相关。该单倍型与出血风险增加和阿司匹林效应降低相关33。另一项研究评估了低剂量肠溶阿司匹林与COX-1抑制的相关性，并指出在年轻或体重指数较高以及有既往心梗病史的患者中，回归分析显示药物反应降低34。同时使用非甾体抗炎药，尤其是布洛芬，可能会因抑制COX-1而影响阿司匹林的抗血小板作用。
氯吡格雷抵抗是由减少药物代谢和活化的基因变异引起的35。氯吡格雷是一种前体药物，需要两步过程才能转化为其活性代谢物。这是由多种肝脏CYP450同工酶介导的。CYP2C19同工酶是第一步的重要组成部分。已经确定了几种与该同工酶功能缺失相关的遗传多态性36。观察性数据表明，这些功能缺失等位基因中的一个或多个基因存在时可导致不良心血管事件风险增加36。目前没有证据表明基因检测筛查可以改善这些患者结果36-38。
新型P2Y12受体抑制剂中普拉格雷也是一种前体药物，但尚未发现与普拉格雷耐药相关的遗传因素。而替格瑞洛是P2Y12受体的直接作用抑制剂，不需要转化为活性代谢产物即可起效39,40。
临床意义
对于ACS患者，双联抗血小板治疗应使用至少12个月，除非较高的出血风险，在这种情况下，可以提前停用至少1种抗血小板药物治疗。有ACS病史的患者应在其一生中至少接受1种抗血小板药物治疗，除非存在禁忌症，如大出血发作31。尽管缺血与出血风险的临床判定很重要，但风险评估工具(如DAPT风险评分)在决定DAPT持续时间时可能有帮助41。
结论
双联抗血小板治疗可降低ACS患者的心血管事件发生率。双联抗血小板治疗的具体组合和持续时间应依据患者出血风险、缺血风险而定。
ACS患者口服抗血小板治疗的常见问题¹
NSAID是否应与阿司匹林同时使用？
同时使用非甾体抗炎药(NSAID)可能会因抑制环氧合酶1(COX-1)而降低阿司匹林的抗血小板疗效。因此，理想情况下，这些患者应避免使用NSAID(尤其是布洛芬)。
有ACS病史的患者在手术前停用抗血小板药物是否安全？
最好同时考虑手术出血风险与停用抗血小板药物的缺血风险。一般而言，应持续使用阿司匹林，不得中断，手术当天也是如此，除非严禁存在出血风险(例如，神经外科手术)。至于P2Y₁₂抑制剂，如果最近ACS发作或支架置入超过6-12个月，大多数医生在术前5天会停药。如果该时期少于6个月，建议与心脏介入医师讨论。
哪些患者出血风险高并应接受双联抗血小板治疗少于12个月？
高龄(>65岁)、低体重、糖尿病、既往出血或服用口服抗凝剂的患者出血风险较高。双联抗血小板治疗(DAPT)评分和心脏病学专家咨询可进一步指导临床决策。
何时将DAPT持续时间延长超过12个月是合理？
对于低出血风险和高缺血风险的患者，例如多次既往ACS发作、糖尿病和心力衰竭的患者，可以考虑延长DAPT持续时间(即>12个月)。
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