最新专家共识 | 肝脏肿瘤标志物如何应用？日本肝脏学会JSH发布85条建议

发布时间：2021-09-27 17:09:16来源：检验医学网

2021年6月，日本肝脏学会(JSH)发布了肝细胞癌的管理共识建议，本文主要介绍了肝细胞癌的病理、诊断和治疗，重点是JSH专家组提出的肝细胞癌的管理声明和建议。

HCC病理学：临床医生的重要问题

共识建议

1.边缘模糊的小结节型目前被认为是临床可诊断的早期HCC，称为“早期HCC”。

2.早期HCC在血管造影或对比增强计算机断层扫描(CT)上很少显示血管丰富。

3.脂肪变被认为是早期HCC的典型形态特征。

4.单纯结节伴外生长型HCC和融合型多结节型HCC的局部治疗（消融或经动脉化疗栓塞[TACE]）需要特别注意，因为与边缘模糊的小结节型和单纯结节型HCC相比，这些类型与肝内转移和复发风险增加有关。

5.分化良好的HCC（早期HCC）中出现“结节中结节”特征是恶性程度增加的迹象。

肿瘤标志物

共识建议

6.肿瘤标志物甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)和维生素K缺乏-II/脱-γ-羧基凝血酶原(PIVKA-II/DCP)诱导的蛋白质在HCC中通常升高，并且这些标志物的阳性率随着疾病进展而增加。

7.对于肿瘤标志物水平升高的患者，使用1种成像方式未能检测到病变应使用不同的成像方式进行检查。

8.对于所有3个肿瘤标志物，设置较高的临界值会导致灵敏度降低和特异性增加，而设置较低的临界值会增加灵敏度但会降低特异性。应根据预期目的选择合适的临界值，例如HCC监测、诊断、治疗反应评估和复发随访。

9.这些标志物可以很容易地重复测量，跟踪这些标志物的时间进程（即随时间变化）对于检测和诊断HCC很有用。

10.其他因素影响肿瘤标志物水平，即使没有HCC，该值也可能升高。

11.3种肿瘤标志物的适当组合可提高其诊断性能。

图1原发性肝癌的诊断与监测流程

成像诊断

共识建议

12.超声检查是筛查HCC高危患者的一线影像方式，CEUS可以评估血流动力学和库普弗细胞功能。

13.CECT在HCC的诊断成像中发挥着重要作用，因为它能够通过动态研究评估病变中的动脉血管分布，并且具有广泛的可用性。

14.对比增强MRI，尤其是EOB-MRI的动态研究，可用于评估肝胆期的血流动力学和肝细胞功能，因此可用于检测和区分恶性和良性病变。

15.CTHA和CTAP为多步骤致癌过程中肝细胞结节的血流动力学变化提供最准确的评估；然而，其侵入性技术特点限制了在常规临床环境中的适用性。

Sonazoid超声造影（Sonazoid-CEUS）

共识建议

16.CEUS是检测肿瘤内动脉血管最灵敏的工具。CEUS可以同时评估肝肿瘤血流动力学、血管结构、库普弗细胞功能和大体肿瘤形态，因此有助于HCC的准确诊断和确定恶性程度。

17.肝细胞癌CEUS的临床指征包括检测、鉴别诊断、恶性分级诊断、穿刺针引导经皮治疗、治疗反应评估等。

18.CEUS应该用于补充CECT/MRI，因为CEUS存在诊断盲区，例如膈肌穹顶下的肝段，并且由于其诊断准确性不同，这取决于患者因素，例如肥胖、肝萎缩和病变深度。

19.EOB-MRI和动态CT都可以用于HCC的监测和诊断，但前者整体性能更好。

20.由于这两种方式相辅相成，所以要灵活运用，发挥各自的特点。

21.EOB-MRI具有评估动态相肝肿瘤血流动力学和肝胆相肝细胞功能的能力。它可以与其他序列，如T1加权、T2加权和扩散加权图像相结合，以提高HCC诊断的准确性。

22.EOB-MRI可用于评估HCC的多中心性和肝内转移，对治疗前疾病分期有效。

23.EOB-MRI可有效区分发育不良结节和早期HCC。

24.对于HCC高危患者（如乙型肝炎or丙型肝炎相关肝硬化患者），每年至少应进行一次EOB-MRI检查作为筛查试验。

25.EOB-MRI可能无法将某些HCC与高流量型血管瘤区分开来。

病理早期HCC的影像诊断

共识建议

26.HCC根据发育阶段可分为发育不良结节/早期HCC（高分化癌，边缘不明显，门脉区在里面），高分化型肝癌（高分化癌，边缘明显，但里面没有门道区）和典型的HCC（中分化肝细胞癌）。早期HCC没有典型的影像学表现，突出了综合评估不同影像学表现的重要性。

27.在反映肝血流量的CECT上，早期HCC的门脉流量等于或略低于周围肝脏的门脉流量。早期HCC的肝动脉血流略微减少或等于周围肝脏的血流，这与明显HCC的血流动力学不同。

28.早期HCC含有库普弗细胞，尽管它们的数量可能会减少，并且在CEUS的库普弗期，它们可能被视为轻微的低回声结节。

29.在EOB-MRI上，早期HCC通常被描述为肝胆期的低信号结节。

30.在临床实践中，决定何时开始治疗每个交界性/非典型病变比区分早期/分化良好的HCC与发育不良的结节更重要。

低血管性低信号结节

共识建议

31.EOB-MRI肝胆期图像可有效检测HCC高危患者的血供不足的肝细胞结节。

32.在HCC高危组的EOB-MRI肝胆期图像上，测量>1cm的低血管结节为低信号，可能是早期HCC，应进行肿瘤活检。

33.在EOB-MRI肝胆期图像上低信号的低血管结节可以生长并可能发展为需要治疗干预的高血管HCC。

HCC的分期

共识建议

34.日本肝癌研究组独特的TNM分类系统用于日本的TNM分期。

35.虽然Child-Pugh分级在全球广泛用于肝功能分级，但“肝损伤分级”可能更准确地确定是否进行肝切除术，因为它包括了吲哚菁绿15min滞留率（ICGR15）。

36.Child-Pugh分类和“肝损伤等级”都有局限性，包括使用主观和混杂因素（白蛋白和腹水）以及需要注射ICG来确定“肝损伤等级”。

37.白蛋白-胆红素(ALBI)分级仅使用白蛋白和总胆红素水平进行统计，可用于评估肝功能储备良好的患者。

38.日本综合分期(JIS)分数作为综合分期系统很有用；其变体，包括ALBI-TNM(ALBI-T)和改良的ALBI-T(mALBI-T)，也有报道。

JSH推荐的HCC监测和诊断程序

共识建议

39.如果病变在CECT或MRI的动脉期血管丰富，并且在门静脉/平衡期与周围的肝实质相比显示低密度/强度（“冲洗”），则可以诊断为典型的HCC。

40.如果病变在动态CT/MRI的动脉期未显示为富血管但直径小于1.5cm且超声可以显示，则应每3个月对患者进行一次超声随访。如果肿瘤大小增加或任何肿瘤标志物升高，则需要重复动态CT/MRI。

41.如果超声无法观察到病变，应考虑动态CT/MRI随访。CT/MRI证实为良性的病变不需要随访。

42.动态CT动脉期可见血管丰富的区域，≥1.5cm的病灶应行EOB-MRI。对于肝胆期出现低信号的病变，应考虑肝肿瘤活检、CEUS、超顺磁性氧化铁增强MRI或CTAP/CTHA。

肝细胞癌的治疗|外科手术

共识建议

43.肿瘤局限在肝脏且≤3个肿瘤时，适用肝切除术。

44.肿瘤大小不限，门静脉侵犯至第1分支者可考虑手术。

45.肝切除术是HCC最有效的治疗方法，推荐用于ChildPughA级或B级肝功能的患者。

46.对于任何大小的孤立性肿瘤，推荐肝切除术，并作为直径>3cm肿瘤的首选治疗方法。

47.肝切除术的安全性已确立，手术死亡率为1.4%。

48.对于小肝癌，解剖切除或部分切除（肝功能差的情况）是首选治疗方法。

49.影响肝切除术后结果的主要因素是肿瘤大小、肿瘤数量、血管侵犯和肝功能。

消融

共识建议

50.射频消融（RFA）一般适用于Child-PughA/B级肿瘤大小≤3cm且≤3个肿瘤的患者。血管侵犯或肝外转移的患者通常被认为不符合条件。

51.对于血小板计数低、凝血功能受损、腹水、胃肠道粘连、胆管与肠吻合或内窥镜下切开十二指肠乳头、肿瘤靠近Glissonean鞘（胆管）的患者，应采取充分的预防措施进行RFA。肝门和肾功能衰竭的并发症。

52.将RFA的适应症扩大到包括中期和大型HCC的问题也在调查中。

53.对于突出于肝脏表面或毗邻邻近器官的HCC，应考虑腹腔镜手术，以避免损伤其他器官的风险。

54.人工胸腔积液/腹水技术主要用于病变位于膈肌正下方且由于肺部空气无法在超声上观察到的情况。

55.当有胃肠道穿孔或膈肌损伤的风险时，应考虑人工腹水法RFA。

56.对于B型超声、CEUS引导的RFA或fus无法显示的HCC，离子图像引导RFA有助于成功治疗肿瘤。

57.当CEUS引导的RFA检测到边界不清的肿瘤或包括先前消融的HCC在内的多个缺陷时，Kupffer阶段的Sonazoid®再注射可以显示活肿瘤并确认其位置（缺陷再灌注成像：DRPI）。

58.双极射频消融在多极模式下使用最有效，它使用多个电极，允许无接触消融，自由穿刺针导航以避免大血管和胆管，并在短时间内完全消融大型HCC。

经动脉化疗栓塞

共识建议

59.TACE主要适用于Child-PughA级或B级的富血管性HCC患者，肿瘤直径≥3cm或≥4个肿瘤2～3个，部分微血管侵犯患者也可使用TACE。

60.对于局部肿瘤，超选择性输注Lipiodol®与抗癌剂混合，然后注射明胶海绵，门脉分支可视化，提高了局部治疗效果。

61.抗癌药物和栓塞联合使用是否能提高TACE的疗效，不同药物类型的TACE疗效是否存在差异尚不清楚。

62.更多的超选择性（ultraselective）栓塞将提高局部控制率和OS并减少并发症（治愈性TACE）。

DEB-TACE和cTACE的不同适应症

共识建议

63.对于可通过超选择性TACE治愈的小HCC，cTACE理论上比DEB-TACE更有效，因为它可以坏死肿瘤周围区域，包括通过肿瘤周围的门静脉血流阻滞侵入包膜。

64.DEB-TACE可能对双叶多发性HCC和肝功能差的患者、极高年龄的患者和体能状态(PS)差的患者更有利，因为它与较轻的不良事件(AE)相关。

65.大型HCC首选DEB-TACE。如果选择cTACE，则应进行分离TACE技术或结合无碘油的温和经动脉栓塞术。

TACE联合分子生物学治疗

靶向药物（TargetedAgents）

共识建议

66.TACE与分子靶向药物(MTA)的组合可能会减少TACE后的肿瘤进展并延长TACE治疗之间的间隔，从而保护肝功能。

67.分子靶向治疗过程中肝内病变进展或出现新的肝内病变时，可额外进行TACE控制病变，继续分子靶向治疗。

68.在使用TACE加分子靶向治疗实现肿瘤大小和/或数量减少（降期）后，可以进行额外的TACE以实现完全缓解。

TACE抵抗/失败的概念和治疗策略

共识建议

69.TACE抵抗/失败定义如下：

（1）肝内病变

i.在≥2次连续TACE治疗后1-3个月获得的CT/MRI图像中观察到的治疗结节残留增强（≥50%）（尽管改变了化疗药物或重新分析了供血动脉）。

ii.在≥2次连续TACE治疗后1-3个月获得的反应评估CT/MRI图像中观察到与上一次TACE治疗相比肝内病变数量增加（尽管改变了化疗药物、改变了栓塞材料，或重新分析了供血动脉或装置）。

（2）肿瘤标志物

在TACE后没有立即观察到肿瘤标志物水平的降低，或者在TACE后仅观察到最小和短暂的降低，随后立即呈上升趋势。

（3）血管侵犯的发展。

（4）肝外扩散的发展。

70.肝动脉灌注化疗(HAIC)通常在TACE失败/难治的情况下无效；因此，在这些情况下改用分子靶向治疗是可取的。

71.分子靶向治疗适用于Child-PughA级肝功能患者。因此，仔细评估TACE的适应症并适当识别TACE失败/难治性以防止无效TACE导致肝功能恶化非常重要。

TACE不适合/不合格的概念和治疗策略

共识建议

72.TACE不适合包括以下3个条件。

（1）可能发生TACE抵抗/失败

（2）TACE后可能进展到Child-PughB级肝功能

（3）不太可能对TACE做出反应

73.归类为TACE不适合/不合格的患者应使用具有高ORR的MTA作为一线治疗，而不是接受TACE，因为重复TACE会恶化肝功能，患者可能不适合作为后续治疗的MTA。

肝动脉灌注化疗

共识建议

74.HAIC适用于主要门脉血管侵犯和肝内多结节病变的、具有Child-PughB级肝功能的患者。

75.建议对双叶多灶性HCC和Child-PughA肝功能患者进行全身治疗。

HAIC加靶向治疗

共识建议

76.HAIC和MTA（如索拉非尼）的组合有望为主要血管侵犯的患者提供生存益处。

全身治疗

共识建议

77.对于PS良好且肝功能良好的Child-PughA级患者，不适合手术切除、肝移植、局部治疗或TACE的不可切除晚期HCC，推荐Atezolizumab联合贝伐珠单抗作为一线治疗。

78.对于由于放射学进展或不可接受的AE使用阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗失败的Child-PughA级患者，推荐使用索拉非尼或乐伐替尼进行二线治疗。

79.对于Child-PughA级患者，推荐使用瑞戈非尼进行三线治疗，这些患者在接受索拉非尼治疗后影像学上有所进展，但仍能耐受索拉非尼。对于由于放射学进展或AE已停止索拉非尼或乐伐替尼治疗的Child-PughA级肝功能和血清AFP≥400ng/mL的患者，也推荐使用雷莫芦单抗治疗。对于索拉非尼/乐伐替尼治疗进展或不耐受的患者，推荐使用卡博替尼治疗。

如何在中晚期HCC中选择全身治疗或HAIC

共识建议

80.对于TACE难治/不可能的Child-PughA级肝功能患者，如果没有血管侵犯，不适合切除或局部治疗，则首选全身治疗。

81.对于Child-PughA级HCC不适合切除或局部治疗伴血管侵犯的患者，应考虑全身治疗，但如果由于大血管侵犯预计肝功能受损或肿瘤快速生长，则应考虑HAIC。对于重复TACE后出现血管侵犯且对TACE无效的患者，首选全身治疗，因为这些患者不太可能对HAIC产生反应。

移植

共识建议

82.肝移植是治疗HCC和肝硬化的理想治疗方法。

83.日本的大多数肝脏移植手术都是使用活体捐献者进行的。

84.虽然活体肝移植的保险范围仅限于分类为Child-PughC级且符合米兰标准的HCC患者，但肝移植保险的资格标准已扩大到包括符合米兰标准或自2019年以来的5-5-500标准（≤5cm，≤5个肿瘤，AFP≤500ng/mL）。

JSH建议的HCC治疗算法

共识建议

85.HCC实践手册中的JSH治疗算法与JSHClinicalPracticeGuidelinesforHCC2017，修订版相同。

【文献来源】

[1]KudoM,KawamuraY,HasegawaK,etal.ManagementofHepatocellularCarcinomainJapan:JSHConsensusStatementsandRecommendations2021Update[J].LiverCancer,2021,10(3):1-43.

编辑：小冉审校：Rose