首个口服新冠药来了？死亡风险降低 50%，为尽快上市叫停临床试验！

发布时间：2021-10-05 14:33:23来源：丁香园

本文作者：庄时利和

近日，默沙东与RidgebackBiotherapeutics宣布一项好消息：其设计的一款口服抗病毒药物Molnupiravir的III期临床试验中期分析显示，该新药能够令新冠患者住院或死亡风险显著降低约50%。

由于临床试验结果非常积极，III期临床招募被提前停止，默沙东准备尽快向FDA提交紧急授权使用（EUA）申请，并在全球范围内提交上市申请。

如果获批，Molnupiravir将成为全球首个新冠口服抗病毒药物。

图源：merck.com

Molnupiravir抗新冠原理是什么？

新冠病毒属于单链RNA病毒，本身并没有完整细胞结构，只由蛋白质和RNA组成，新冠病毒复制必须在宿主细胞中完成。

在复制过程中，一个重要的酶是RNA聚合酶。Molnupiravir属于核苷类似物，能够与RNA聚合酶竞争底物，从而抑制新冠病毒复制。

Molnupiravir分子式

（图源：参考文献2）

Molnupiravir的研发最早在2003年，原来叫做EIDD-1931/NHC，曾用于对抗一系列RNA病毒，包括丙肝病毒和SARS等。

但是当时研发中断的原因一个是发现口服吸收不太好，另外一个是可能诱导宿主突变，后者是非常需要关注的一个风险。

到2013年，这个药针对委内瑞拉马脑炎病毒重新研发，改进了分子结构，改进之后口服容易吸收，安全性也更好。

针对新冠病毒，不管是临床前试验，还是I期和II期人体临床试验，Molnupiravir在哺乳动物体内都没有显示具有诱变或基因毒性，最终得以进入III期临床。

图源：merck.com

由于抗病毒活性强，IC50很低，进入人体内起效快，Molnupiravir适用于治疗机会窗口很窄的病毒感染，并且与其他抗病毒药物一样，越早使用就越有效——病毒复制速度远快于药物起效的速度，等到病毒大量复制，已经出现了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的作用就很有限了。

详细试验结果

相比于新冠疫苗的临床试验，新冠药物的临床试验可能会快一些。

在疫苗的III期临床试验中，志愿者无论接种疫苗还是安慰剂，都需要收集到一定数量的有症状感染者后，才能推断出疫苗效力；而药物效力的观察时间则短得多，用药之后有效没效，通常一个月之内就有结果了。

目前，Molnupiravir完整试验数据暂时还没有发在预印本网站上。

根据默沙东官网披露的信息，这项III期临床是对轻/中症非住院患者口服Molnupiravir及安慰剂的对比评估，在全球多个国家开展，其中拉丁美洲（55%）、欧洲（23%）和非洲（15%），有80%的患者感染的是Delta、Gamma或Mu变异体。

中期数据来自8月5日之前的775名患者分析，结果显示，安慰剂组中有53人（14.1%）出现住院或死亡，Molnupiravir组为28人（7.3%）。在随机入组后的29天内，安慰剂组中有8人死亡，Molnupiravir组为0。

结果表明，Molnupiravir将患者的住院或死亡风险降低约50%。根据其中40%患者的病毒基因测序结果，Molnupiravir对Delta、Gamma以及Mu的功效一致。

也许有人会质疑：WHO给新冠疫苗的红线是50%，据此认为Molnupiravir也就是刚及格的水平。但实际上，疫苗和药物的评价指标有很大不同：前者的对象是健康人，后者的对象是感染者（或疑似感染者）。

对于抗病毒口服药来说，降低50%已经是一个相当了不起的结果，这也是临床试验提前结束的重要原因之一。

在安全性方面，安慰剂组和Molnupiravir组中分别有40%和35%的患者出现了不良事件，分别有3.4%和1.3%的患者因为不良事件终止临床试验。

两个可能的挑战：安全性和价格

饱受期待的Molnupiravir可能面临的主要挑战有两个。

首先是价格。

Molnupiravir一个疗程700美元（约合人民币4512元），这对于发展中国家来说是很难承受的价格，将来或许通过授权仿制的方式或者直接赠药的形式，可能可以解决这个问题。

其实是安全性。

口服药最大的优势就是便捷。无论生产规模、价格还是使用的便捷程度都优于抗体疗法，非常适合在大流行时居家隔离的轻症患者使用。

也正因为方便开具和使用，患者通常在家直接口服，缺乏医护人员的监管，一旦出现严重副作用可能无法及时送医，需要严密关注。

最后，如果首个口服抗新冠药物顺利上市，可否终结疫情？我认为几乎不可能。

抗病毒药物的研发难度远高于抗细菌药物。时至今日，普通感冒（commoncold）在某种意义上仍然是「不治之症」。人类历史上从来没有哪款药物消灭过病毒，唯一通过疫苗大规模接种根除的病毒也只有天花一种病毒。

无论有没有疫苗，过去所有的大流行最终都会消退，区别只是在于我们付出的代价有多大。

药物旨在缩短恢复时间，避免发展为重症，这对避免大流行之下医疗系统走向崩溃是有帮助的。

但一个药物再好、价格再便宜，它都很难有效预防人群的感染，预防感染靠的是疫苗，靠的是NPI（即非药物干预措施，如佩戴口罩、限制社交距离等）。

药物很重要，但药物不是唯一的答案。控制疫情靠的并不是单一手段，而是科学的各种组合拳。在Delta全球肆虐之时，在2021年北半球的冬天即将到来之际，希望我们能够拥有更多的护盾和武器。（策划：gyouza）

致谢：本文经生物医学博士及美国执业医生@阿司匹林42195米专业审核

【注】

生物医学博士@阿司匹林42195米审核意见：

Molnupiravir还有多个临床试验正在进行中，包括研究这个药是否能促进病人体内清除病毒、能否减少病毒散播给别人、以及对新冠密接者早给药是否可以预防发病，让我们拭目以待吧。

最后补充一下，Molnupiravir是以神话中的「雷神之锤Mjollnir」命名的，意即这是一把对付新冠病毒的锤子。

考虑到Molnupiravir的机理是在病毒复制过程中诱导突变，它对各种变种病毒会仍然有效，看来有希望是一把对付新冠的好锤子。

题图来源：视觉中国

参考来源：

[1]MerckandRidgeback’sInvestigationalOralAntiviralMolnupiravirReducedtheRiskofHospitalizationorDeathbyApproximately50PercentComparedtoPlaceboforPatientswithMildorModerateCOVID-19inPositiveInterimAnalysisofPhase3Study

[2]Science-Molnupiravir:LastoftheSmall-MoleculeCoronavirusHopes?

[3]ThefindingsreportedonasecondaryobjectivetoreducetimetonegativityofinfectiousSARS-CoV-2virusisolationfromnasopharyngealswabsfromparticipantswithsymptomaticCOVID-19

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