血液炎症因子与肿瘤营养不良

发布时间：2021-10-24 08:17:25来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

消化道肿瘤患者的营养不良高发，因疾病种类和临床分期不同，发生率大约30.4--84.1%，可能原因：（1）肿瘤引起消化吸收功能异常、胃排空延迟影响营养摄取和吸收；（2）肿瘤影响控制食欲的神经中枢出现厌食以及肿瘤侵犯压迫管腔影响胃酸、胰液、胆汁及消化酶的分泌；（3）手术改变消化道结构、放化疗引起消化道反应均可导致患者食欲减退、进食减少。PG-SGA作为专门针对肿瘤患者的营养不良评估工具，由专业医疗人员和患者共同参与，被广泛认可且具有临床应用价值。研究表明，PG-SGA评估胃肠道肿瘤患者营养状况并预测术后并发症的发生率，与真实并发症发生率无统计学差异。我们对在病区住院消化道肿瘤患者的研究中，运用PG-SGA法对仅300例食管癌、胃癌和结直肠癌患者进行营养评估显示，营养不良患者接近九成，其中，中重度营养不良患者高达接近七成，并以食管癌和胃癌患者为主。而年龄、性别及肿瘤组织分化程度在各种营养状态患者之间并无统计学意义上的差异，却是患者的营养状态与肿瘤疾病临床分期有关，中重度营养不良患者中以III-IV期患者为主。相关研究也证实，恶性肿瘤患者的临床分期影响其营养状态,较高的临床分期是其营养不良的危险因素。外周血白蛋白（ALB）由肝脏合成，半衰期长达20天，其水平对蛋白贮存变化反应慢，且受肝肾功能影响，仅能有效反映长期和慢性营养不良相关疾病的严重程度。而外周血前白蛋白（PAB）是肝脏合成的一种快速代谢的内脏蛋白，半衰期只有2天，随机体摄入蛋白质的量迅速发生变化，对营养支持的反应比白蛋白快，是反映患者近期营养状况变化和预后的有效敏感指标。贫血是恶性肿瘤的常见并发症，消化系统肿瘤相关性贫血发生率更高，贫血也是肿瘤患者的独立预后因素。营养素缺乏如叶酸、维生素B12、铁导致的红细胞障碍，肿瘤相关性慢性炎症使白介素-1(IL-1)和TNF-a等炎性细胞因子分泌增加可抑制红系造血祖细胞成熟，影响红细胞生成和分化，而慢性炎症是营养不良发生的驱动因素，故HB可能作为预测营养不良指标。通过我们的研究发现，重度营养不良患者TP、PAB、HB、LY水平明显降低，低蛋白血症发生率更高，且随着营养不良程度加重，肿瘤患者更易出现D二聚体和血小板升高，可能与患者体力状态差，卧床时间长导致血液高凝相关。血小板活化可产生TGF-α，TGF-β，PDGF，VEGF等因子，其表面蛋白如P选择素和整连蛋白表达增加，促进肿瘤细胞有丝分裂，调整肿瘤血管生长成熟，为肿瘤的生长及转移提供良好微环境。因此，营养不良患者不仅血栓发生风险高，浸润转移风险也增大。

恶性肿瘤常伴随脂质代谢异常，血脂水平与疾病转归相关。ApoA1是高密度脂蛋白载脂蛋白家族成员，参与脂肪代谢，具有抗炎、抗氧化特性，与细胞增殖、凋亡、自噬等生物学行为有关。ApoA1在不同的肿瘤中发挥作用不同，抑制肿瘤的增殖和生长，其减少是多发性骨髓瘤、结肠癌发生的独立危险因素，而抑制ApoA1可通过阻断Wnt/β-catenin信号通路，使甲状腺癌细胞侵袭和迁移能力减弱。有研究发现，低apoA1水平的乳腺浸润性导管癌患者更易发生腋窝淋巴结转移，OS和DFS更差。ApoA1可抑制肿瘤的发展和进展，机制主要为抑制肿瘤相关血管生成，然后降低MMP9的蛋白表达，而MMP9是转移所需的关键基质降解酶。我们的研究发现，营养状况不同，患者外周血apoA1水平不同，重度营养不良组apoA1明显下降，进一步证实营养不良患者肿瘤转移风险高，预后差。

肿瘤生长是一种不可逆的慢性炎性反应过程，炎症因子在肿瘤发生发展、侵袭转移中发挥重要作用。外源性和内源性炎症途径导致肿瘤细胞内转录因子（NF-kB、STAT3、HIF-1a）激活，产生细胞因子、趋化因子及前列腺素，从而激活各种炎性细胞，导致更多的炎性介质（IL-1、IL-6、TNF-a、IFN-γ等）释放，引起厌食和高分解代谢状态的出现，参与肿瘤营养不良和代谢紊乱的发生发展。当炎性信号长期持续存在时，促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成，合成和分解代谢平衡破坏导致肌肉减少。有研究报道，营养不良者血CRP明显升高，经营养干预后血CRP水平下降。IL-6是一种多功能的细胞因子，作用靶细胞广泛，在免疫调节、刺激造血、炎症和肿瘤中发挥多种效应。其介导的慢性炎症可激活转录因子STAT3引起骨骼肌萎缩，调节白色脂肪组织脂解和褐变来诱导脂肪损失，促进癌性恶液质的发生。此外，IL-6水平升高与功能状态差、疲劳、低白蛋白血症、贫血和总生存率降低相关。有研究显示，胃癌、肺癌和乳腺癌液质患者外周血IL-6mRNA水平分别升高20倍、6倍和15倍。我们同样发现，营养不良程度加重，外周血高CRP和高IL-6患者比例明显升高，IL-6预测中重度营养不良患者的最佳Cut-off为4.75（灵敏度73.5%，特异度56.9%）。抗IL-6抗体clazakizumab治疗有助于改善非小细胞肺癌患者恶液质以及贫血、疲劳和体重减轻等症状，IL-6似可作为恶液质患者的治疗靶点。

中性粒细胞的浸润和激活可能导致不可控制的炎症，在肿瘤转移中扮演重要角色。血小板除了参与机体止血与凝血环节，还可分泌多种免疫介质，与机体免疫反应相关。激活的淋巴细胞可以产生大量的细胞因子和炎症介质，参与炎症反应的发生。NLR和PLR升高提示中性粒细胞或血小板计数相对增加，而淋巴细胞计数相对下降，其平衡状态的破坏致使免疫耐受和免疫逃逸，机体的抗肿瘤能力下降，为肿瘤转移与浸润提供条件。多项研究表明，NLR和PLR与胃癌、结直肠癌和胰腺癌等消化道肿瘤预后密切相关，高NLR和PLR是降低消化道肿瘤生存率的独立危险因素。但有学者研究提示，治疗前NLR和PLR不能预测可切除胰腺癌的存活率，可能由于不同研究所设定的NLR和PLR分界值以及所纳入的患者标准不同。我们的研究发现，高NLR与营养不良风险相关，重度营养不良组高NLR和高PLR患者占比均超过70%。NLR、PLR区分无或轻度营养不良与中重度营养不良患者的最佳Cut-off分别为2.47（灵敏度61.2%，特异度64.7%）和150.5（灵敏度65.8%，特异度59.8%）。因此，NLR和PLR似可能作为营养风险评估指标。

消化道肿瘤患者发生营养不良风险高，营养不良与预后生存密切相关。结合患者临床特征和相关血液学、炎症指标，及时评估筛选营养不良并早期干预对肿瘤患者预后具有重要意义。而慢性炎症是营养不良及恶病质的主要驱动因素，针对炎症因子及其通路的靶向治疗可能阻止肿瘤患者的症状分解过程和改善相关症状，为患者带来生存获益。

潘丽医师

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术大学附属第一医院西区

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