Nature：饿死癌细胞又添新证据！“饭吃七分饱”就能有效抗癌
发布时间：2021-10-30 10:43:58来源：梅斯医学
“热量限制”和“生酮饮食”是运动达人常用的饮食方法。但在肿瘤学家眼中，热量限制和生酮饮食除了可以用来减脂塑形，更重要的是还具有抗肿瘤的功能。
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热量限制是指定期禁食，侧重于减少总卡路里的摄入，但饮食结构基本没有明显改变。生酮饮食是总卡路里维持不变，侧重于饮食结构的调整，即低碳水化合物、高脂肪。
通常认为，热量限制和生酮饮食可以通过降低血糖和胰岛素水平来限制肿瘤进展。降低的葡萄糖水平使肿瘤细胞得不到充足的养料，就可以实现“饿死”肿瘤细胞的目的。
确实其实，改变饮食模式会引起一系列营养物质的代谢变化，但除了葡萄糖，其他营养素在其中的作用一直未被揭示。
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《Nature》最新刊登的文章就提出，热量限制可以改变体内的脂质平衡，使脂肪酸代谢模式重塑，进而达到“饿死”肿瘤细胞的目标。同时文章还指出，这一功能是生酮饮食所不具备的。
这也是热量限制通过脂肪酸“饿死”癌细胞的首次报道。更重要的是，它颠覆了既往的认知，将脂肪酸视作比葡萄糖更重要的代谢物，为后续的基础研究和临床转化提供了全新的视角。
doi:10.1038/d41586-021-02775-1.
研究人员利用小鼠皮下肿瘤模型来进行实验。他们首先确定了两种饮食模式：降低碳水化合物摄入量以将总热量摄入减少40%的饮食，效果类似于热量限制；总热量与普通饮食持平，但食物结构为90%的脂肪、9%的蛋白质和1%的碳水化合物，效果类似于生酮饮食。
第一步，他们研究不同饮食模式对胰腺癌的影响。结果发现，在20多天的热量限制后，胰腺癌的生长速度明显低于正常饮食组。肿瘤组织中，与生长密切相关的指标Ki67水平下降。
doi:10.1038/s41586-021-04049-2.
不过，热量限制并没有改变肿瘤细胞中c-Caspase3的水平，c-Caspase3是细胞凋亡的主要指标，这说明热量限制是通过降低肿瘤细胞的复制速率，而不是促进肿瘤细胞凋亡来发挥作用的。
同样的现象在生酮饮食组并未出现，Ki67和c-Caspase3的水平也没有改变，并且无论是雄鼠还是雌鼠，实验的结果都一致。
研究人员又将肿瘤换成非小细胞肺癌，同样只有热量限制可以降低肿瘤的生长速度。这表明热量限制具有独特的抗肿瘤效果。
doi:10.1038/s41586-021-04049-2.
由于以往的观点将葡萄糖和胰岛素水平视作饿死肿瘤细胞的关键，研究人员于是检测了小鼠的血糖和胰岛素含量。他们发现，热量限制和生酮饮食都降低了小鼠血糖水平，但热量限制并没有显著影响胰岛素含量，反而是生酮饮食显著降低了胰岛素水平。
由此可以看出，血糖和胰岛素理论无法完全解释热量限制对肿瘤生长的影响，真正的主角很可能另有其人。
正如猜想的那样，研究人员对血浆和肿瘤组织代谢物进行分析后发现，热量限制使得几乎所有的脂肪酸水平都出现了下降，而生酮饮食组没有这个现象。
doi:10.1038/s41586-021-04049-2.
顺藤摸瓜，他们发现热量限制使硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)的活性降低。SCD可以催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转变，癌细胞在脂质耗竭的环境中需要SCD来维持增殖。
与之相对应的是，热量限制果然降低了单不饱和脂肪酸的水平。增加SCD的活性可以部分恢复由热量限制引起的肿瘤抑制。这表明，SCD导致的单不饱和脂肪酸的减少确实参与了“饿死”癌细胞的过程，甚至扮演着主要角色。
为了进一步证实单不饱和脂肪酸的降低可以抑制肿瘤生长，研究人员在热量限制的前提下给小鼠提供了富含棕榈油的饮食，以此将不饱和脂肪与饱和脂肪的比例恢复到正常饮食的水平。
doi:10.1038/s41586-021-04049-2.
果不其然，恢复不饱和脂肪供应后，热量限制对肿瘤生长的影响被削弱了。不过，这个结论只在胰腺癌模型中出现，肺癌模型中没有出现类似的现象。研究人员认为，这说明在不同肿瘤中，热量限制的作用机制可能是不同的。
这一发现为临床肿瘤治疗提供了全新的思路。通过手术、药物和饮食的综合治疗或许会提高患者预后，SCD也可以成为胰腺癌的治疗靶点，有望开发出新型的代谢抑制剂。
更重要的是，这改变了一直以来以葡萄糖为核心的“饿死”癌细胞的理论。在历经抗血管生成药物和葡萄糖代谢抑制剂之后，脂质代谢干预可能将开启代谢抗癌的新时代。
参考文献：
1、EvanCLien,etal.Lowglycaemicdietsalterlipidmetabolismtoinfluencetumourgrowth.Nature.2021.doi:10.1038/s41586-021-04049-2.
2、GiuliaSalvadori,etal.Dietcomparisonsuggestsalipidimbalancecanslowtumourgrowth.Nature.2021.doi:10.1038/d41586-021-02775-1.
撰文|官水木
编辑|Jennie
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