磷丙时间 | 注射用磷丙泊酚二钠用于成人患者全身麻醉诱导的有效性和安全性Ⅲ期临床试验研究结果

发布时间：2021-11-04 16:42:54来源：人福镇痛E线

背景

注射用磷丙泊酚二钠是宜昌人福药业有限责任公司生产的水溶性丙泊酚前体药物。磷丙泊酚二钠是一种无菌的、白色或浅黄色的冻干粉末，其化学成分为2,6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐一水合物。每支含有500mg的磷丙泊酚二钠，在静脉注射前使用生理盐水溶解配制成无色透明溶液。它不需要脂质乳液作为药物载体。这种静脉全麻药代谢成活性代谢物丙泊酚发挥药理作用。

目的

Ι期和Ⅱ期临床试验表明，静脉注射磷丙泊酚二钠可引起麻醉效果，无严重不良反应。基于Ⅱ期临床试验数据，进行Ⅲ期临床试验，旨在评价磷丙泊酚二钠与丙泊酚中/长链脂肪乳对成人择期手术患者全身麻醉诱导的有效性和安全性。

方法

本试验为多中心、随机、双盲、双模拟、对照和非劣效性试验，在国内的9家三甲医院进行。共计540名符合纳入标准的成年患者被随机分配（2：1）为干预组(20mg/kg磷丙泊酚二钠)或对照组(2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳)。

试验组

注射液磷丙泊酚二钠（水溶剂）+中/长链脂肪乳注射液（乳剂）

对照组

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（乳剂）+生理盐水（水溶剂）

主要结局指标

主要疗效终点是镇静成功率，定义为研究给药后5min内的改良MOAA/S评分1分。

次要终点是给药后25min内达到MOAA/S评分1分的成功率、研究药物的追加率、给药后达到MOAA/S评分为1分所需的时间、给药后睫毛反射丧失的时间、BIS值、麻醉恢复的时间、麻醉维持期间丙泊酚和瑞芬太尼的单位时间剂量。

安全终点包括与意识、认知功能、血流动力学状态、肝肾功能和血液检测相关的不良事件(AEs)。

结果

干预组和对照组分别有347例（96.3%)和175例(97.2%）患者完成了研究。

两种研究药物的镇静成功率均为97.7%。在FAS或PPS中，两组间主要疗效终点差异无统计学意义(p>0.05)，调整研究中心相关因素后，两组间成功率差异大于预设的非劣值（−5%）。结果表明，给予患者20mg/kg磷丙泊酚二钠后在5min内达到MOAA/S评分为1分的成功率并不低于给予2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳。

磷丙泊酚二钠组和丙泊酚中/长链脂肪乳组给药25min内MOAA/S评分达到1分的成功率分别为100和99.4%(p=0.337)；研究药物追加率分别为0.9%和2.3%(p=0.232)。给药后达到MOAA/S评分为1分的时间和睫毛反射丧失的时间相差不大，磷丙泊酚二钠组(中位数2.8min)长于丙泊酚中/长链脂肪乳组(中位数1.42min)。结果表明，20mg/kg磷丙泊酚二钠的起效速度慢于2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳。

磷丙泊酚二钠组(中位数，110min)的镇静时间长于丙泊酚中/长链脂肪乳组(中位数，95min)(p=0.003)；麻醉恢复时间比丙泊酚中/长链脂肪乳组长1min(p<0.05)；但两组患者在麻醉恢复时的BIS值相似。

两组BIS值先下降，后升高。在给药后的前30min，给药后1-4min磷丙泊酚二钠组BIS值显著高于丙泊酚中/长链脂肪乳组（p<0.05），5min时相似，但给药后6-30min显著降低（p<0.05）；但两组BIS值均在联合给药后最低，可能受咪达唑仑、芬太尼和维库溴铵的影响。结果表明，20mg/kg磷丙泊酚二钠可能比2mg/kg丙泊酚中/长链脂肪乳具有更深、更长的镇静作用。

两组患者瑞芬太尼(中位数750μg)和咪达唑仑(中位数0.5mg)总剂量无显著差异，磷丙泊酚二钠组丙泊酚的总剂量(中位数，455mg)低于丙泊酚中/长链脂肪乳组(中位数,510mg)(p<0.05)。然而，磷丙泊酚二钠组的丙泊酚和瑞芬太尼的单位时间剂量均低于丙泊酚中/长链脂肪乳组(p<0.05)。

磷丙泊酚二钠组和丙泊酚中/长链脂肪乳组的ARs发生率分别为89.0%和60.8%(p<0.001)，其中ARs主要与身体感觉、循环和呼吸系统有关。这些是短暂性的，不需要任何特殊治疗或可以通过常规方式缓解。大多数ARs的严重程度为轻度至中度。中枢神经系统、循环系统和呼吸系统均未发生严重的AR。未观察到严重的不良事件(SAE)。没有任何参与者因任何AR/AE而退出本次试验。

磷丙泊酚二钠组中最常见的AEs为异常感觉（62.0%）、血压降低（13.5%）和注射痛（13.3%），去除中/长链脂肪乳引起的注射痛后，由磷丙泊酚二钠引起的注射痛发生率仅为9.2%。没有与意识、精神和认知功能相关的不良事件或严重不良事件的报道。与丙泊酚中长链脂肪乳相比，磷丙泊酚二钠的注射痛发生率显著降低。

在给药后前30min的强化观察期内，磷丙泊酚二钠组给药后4min和丙泊酚中/长链脂肪乳组给药后2min收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血压（MBP）均低于基线水平。磷丙泊酚二钠组血压下降的开始时间晚于丙泊酚中/长链脂肪乳组（p<0.05）。磷丙泊酚二钠组的SBP、MBP、DBP值在大多数观察时间点均低于丙泊酚中/长链脂肪乳组，且给药后13min内降低幅度更大，但随后相差不大。然而，低血压发生率在两组中相似（13.5vs.11.4%，p>0.05）。因此，常规治疗措施可以缓解低血压。

磷丙泊酚二钠组给药后1、2、5、6min的HR升高幅度小于丙泊酚中/长链脂肪乳组（p<0.05），14-30minHR下降幅度小于丙泊酚中/长链脂肪乳组（p<0.05）。这些结果表明，磷丙泊酚二钠的心率抑制作用弱于丙泊酚中/长链脂肪乳。磷丙泊酚二钠组中心率降低发生率为2.3%，丙泊酚中/长链脂肪乳组为3.4%。所有心率降低情况均发生在联合给药后；因此，HR可能受到其他药物（如芬太尼）的影响。在观察或服用阿托品后，所有心率降低的病例均恢复。

心电图相关ARs在磷丙泊酚二钠组的发生率分别为13.3%，丙泊酚中/长链脂肪乳组为12.5%(p>0.05)，其中ST-T异常（4.7vs.4.6%）、QT间期延长（3.5vs.4.5%）、窦性心动过缓（1.2vs.2.3%）和窦性心律失常（0.3vs.0.6%）。心电图相关的ARs未引起任何临床综合征。

两组给药后RR均下降。两组间呼吸抑制(7.2vs9.7%，p>0.05)和呼吸暂停(8.1vs9.1%，p>0.05)的发生率差异无统计学意义，呼吸抑制主要发生在诱导期。麻醉医生很容易进行辅助通气以维持SpO2。

结论

磷丙泊酚二钠用于ASAI-II级成人患者全身麻醉诱导并不劣效于丙泊酚中/长链脂肪乳。在麻醉医生监测下，磷丙泊酚二钠的临床应用是安全有效的。

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整理：医学部市场部

（宜昌人福药业市场部）

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