感染 HIV 居然能自愈？她 8 年无病毒无症状，生下健康婴儿

发布时间：2021-11-19 14:42:56来源：丁香园

本文作者：地猫

继去年8月的「旧金山病人」之后，世界上出现了第2例可能自愈的艾滋病患者。

2021年11月16日，AnnalsofInternalMedicine发表了一篇名为APossibleSterilizingCureofHIV-1InfectionWithoutStemCellTransplantation的文章，在对1名未长期服药的艾滋病患者进行检测时，未发现其体内存在有复制活性的完整病毒序列。

《一例未经干细胞移植可能达到清除性治愈的艾滋病毒感染病例》（图源：参考文献[1]）

文章中说：「在自然感染期间，她可能已完全清除所有具有复制能力的艾滋病毒。」这意味着，这位患者可能在仅有少量药物的帮助下实现了「清除性治愈」，而且很有可能是「自愈」。

这位饱受世界瞩目的艾滋患者，究竟是怎样战胜病毒的？

传奇般的经历

这位患者为30岁女性，来自阿根廷的埃斯佩兰萨市，文章中称其为「埃斯佩兰萨病人」。

2013年，埃斯佩兰萨病人被诊断为艾滋病，最大的可能是被其前男友感染。她的前男友2013年2月时血浆病毒载量为186000拷贝/mL，于2017年7月死于艾滋病。

然而这位患者自确诊后从未表现出任何症状，体内也没有检测到病毒存活和复制的证据，只有抗体的存在表明她被HIV感染过。研究人员对其进行了8年的随访，共进行了10次商业病毒载量测试，结果均低于检测的阈值。

2019年，她在怀孕的第3个月至第9个月通过抗逆转录病毒疗法治疗艾滋病，使用了泰诺福韦（tenofovir）、恩曲他滨（emtricitabine）和拉替拉韦（raltegravir）。生下一个健康的、HIV阴性的孩子后，她便停止了治疗。

2020年3月，这位患者刚刚完成分娩后，她的胎盘组织便被装进泡沫冷藏箱中，以期检测其中是否含有艾滋病毒。当天，阿根廷总统刚好下令封锁全国以控制疫情，这份胎盘样品在惊险中及时送到了生物医学研究所，得到了一个令人激动的结果：仍然无法测到任何HIV-1病毒。

文章中表示，在分析了患者的11.88亿个外周血单个核细胞和5.03亿个来自胎盘组织的单个核细胞后，未发现有完整基因的前病毒——即逆转录病毒RNA复制过程中产生的DNA中间体，只检测到了7种有缺陷的前病毒。这些有缺陷的前病毒证明患者确实感染过HIV。

在病毒生长试验中，1.5亿未激活的CD4+T细胞中没有检测到有复制能力的HIV-1病毒。在4.5mL的血浆中也没有检测到HIV-1RNA。

患者的病毒载量测试低于检测阈值

图源：参考文献[1]

然而有人可能会提出质疑：没检测到艾滋病毒，是不是因为病毒感染失败了，根本没有在患者体内复制过？研究者严谨地寻找了很多证据，对此给出了否定的答案。

研究者检测到了一个几乎完整的超突变前病毒，这样的超突变序列来自于APOBEC-3G/3F介导的免疫效应，这表明在病人体内一定发生过病毒复制。

一些有较大缺失的前病毒的序列在不同的碱基对残端处是不同的，这证明了有多轮病毒复制发生。

此外，那个几乎完整的超突变序列并不表现出nef基因缺失，而缺失这个基因的艾滋病毒是毒力衰减的毒株，因此埃斯佩兰萨病人感染到的不太可能是衰减毒株。

综上，这位患者体内确确实实发生过HIV病毒复制，最后被消灭了。

加州大学旧金山分校医学教授StevenDeeks提出了一个值得关注的点：「这位患者感染后的最初几天，并没有产生全部类型的HIV抗体蛋白，这表明，她的免疫系统很早就阻止了病毒复制。通常只有当她很早就开始服用抗逆转录病毒药物时，才会发生这种情况。」

这位患者的孩子出生后接受了4周的齐多夫定（zidovudine）治疗，但未进行母乳喂养。孩子在出生第6天和第62天血浆中HIVRNA均呈阴性，17个月时的HIV病毒ELISA测试也呈阴性。

波士顿环球传媒旗下的健康网站stat采访了埃斯佩兰萨病人，她表示一想到自己的病情可能有助于治愈这种疾病，她就会感觉到一种巨大的责任感，并且想使之成为现实。她生下的孩子十分健康，目前她和丈夫正在考虑生第二个孩子。

天生能克制艾滋的人们

事实上，让艾滋病毒束手无策的能力并不罕见，一群名叫「精英控制者」的人天生就是此类幸运儿。

在艾滋病流行约十年后，医生们发现少数病人对艾滋病毒检测呈阳性，但没有表现出任何症状，体内的病毒水平也非常低。当时，医生们认为这些只是个例，也许他们感染的是一种复制能力较低的毒株。

但是随着艾滋病患者基数变大，这样的病人越来越多。在过去几十年中，全球3800万艾滋病毒感染者中，这样的人约占0.5%。科学家称这些人为「精英控制者」，他们不需要服用药物，可以依靠自身免疫系统就达到压制病毒的目的，这种状态称之为「功能性治愈」。

「功能性治愈」是指不根除病毒，而是将储藏库维持在一个较低的水平，让免疫系统来清除剩余的病毒，或达到一种让病毒不反弹的平衡，但他们的体内依然存在病毒。

而埃斯佩兰萨病人与其他「精英控制者」之间的区别在于，在她的15亿以上个外周血单个核细胞中，都没有检测到完整的HIV前病毒和有复制能力的病毒颗粒。这种体内不存在能检测到的完整的前病毒的状态，被称为「清除性治愈」，这是一个非常罕见但的确可能的临床结果。

这种达到「清除性治愈」的「精英控制者中的精英」此前仅有一例，那就是去年8月出现的世界上首例可能自愈的艾滋患者「旧金山病人」。她在23年以上的随访中从未使用抗病毒药物，在她的15亿以上个外周血单个核细胞中，都没有检测到完整的HIV前病毒和有复制能力的病毒颗粒。

「旧金山病人」研究的主要负责人是哈佛大学医学院YuXu教授，她长期致力于研究「精英控制者」，埃斯佩兰萨病人也是YuXu教授团队的发现。

艾滋病在人们的观念中，一直是不治之症。南加州大学凯克医学院的分子微生物学家PaulaCannon将前病毒比作火焰燃烧后留下的余烬，来自艾滋病毒的DNA整合在宿主的染色体上，永不消失，遇到合适的机会，便星火燎原。这就是艾滋病无法治愈的原因。

而这些「精英控制者」的出现，让科学家们心中升起希望。

StevenDeeks教授提到，他和YuXu教授合作研究过「精英控制者」，结果曾发表在去年的Nature杂志上。他们发现这些人拥有完整的病毒基因组，这意味着病毒是能够复制的，但是病毒基因组被整合在患者染色体中远离活性转录部位的地方。

如果科学家能找出「精英控制者」身上的特别之处，也许能据此采用基因疗法，通过一次性的治疗方法治愈患者。或者，科学家们也可能从他们身上找到增强免疫系统的方法，使艾滋病患者免受机会性感染之苦。

PaulaCannon教授说：「我们越是研究这样的『精英控制者』，得到的线索就会越多，我们就更有可能找到广泛适用于艾滋病患者的治疗方法。」

未来可能的艾滋治疗方法

艾滋病患者「清除性治愈」的情况共有4例，除了2例「精英控制者」的「自愈」，还有2例真正意义上的「治愈」。

2007年出现了世界首个通过骨髓移植治愈艾滋病的「柏林病人」。这位艾滋病患者确诊了急性髓细胞白血病，在反复感染和康复中度过了四轮化疗后，不得不进行骨髓移植。（点击链接查看丁香园往期文章：）

幸运的是，这位患者找到了配型合适的骨髓干细胞捐献者，而更幸运的是，他配型到的造血干细胞带有CCR5delta32突变基因。移植手术后，他体内14亿个CD4+T细胞中均未发现具有复制能力的HIV-1前病毒，因此可以认为他达到了「清除性治愈」。

CCR5delta32是CCR5编码基因发生突变、第32对碱基缺失的意思。HIV在进入人体，破坏CD4+T细胞时，需要一个通道，这个通道上，有关键的一个受体，它是通道的「领路人」，CCR5就是这个其最主要的辅助受体之一。

但具有CCR5delta32基因的人不一样，因为缺失了一段编码，导致基因不能够编码成熟的CCR5，从而其体内的CD4+T细胞表面无CCR5的存在。因此，HIV无法识别到CCR5，也就无法通过其进入CD4+T细胞，也就无法复制和破坏细胞。

因为缺失了一段基因，CCR5就从「领路人」变成了「守门人」。这样的人，即使反复地接触艾滋病毒也不会被艾滋病毒感染。

2019年3月，世界上第二例HIV治愈案例「伦敦病人」出现了。这位HIV感染者同时患了霍奇金淋巴瘤，医生因此建议他进行骨髓移植，最后配型成功的捐献者具有一个罕见基因：CCR5delta32。

在接受骨髓移植后16个月，患者停止服用抗病毒药。此后其血浆中HIV病毒载量低于检测限而无法被检测到，CD4+T细胞数恢复到正常水平，也达到了「清除性治愈」。（点击链接查看丁香园往期文章：）

图源：Nature

这两例有一个共同点，那就是在感染HIV的同时罹患严重的血液肿瘤。因此他们都是通过骨髓移植来治愈血液肿瘤的，同时消除体内的HIV病毒。

但骨髓移植是一种高风险临床操作，即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，强烈的移植物抗宿主反应（GvHD）依然可能致死，因此骨髓移植很难作为治愈HIV感染的适应症，除非患者合并恶性血液疾病。

通过骨髓移植治疗艾滋患者的方法似乎不可复制。研究者们曾按照同样的步骤对6位同时患有白血病的HIV感染者进行了治疗，其中有的患者死于白血病，有的死于干细胞移植引起的并发症，还有的患者体内仍存在HIV病毒。

除了骨髓移植治疗方法的尝试，还有1例曾宣称可能通过药物治愈的「圣保罗病人」，但最终以艾滋病复发而告终。（点击链接查看丁香园往期文章：）

在AIDS2020大会上，来自圣保罗联邦大学临床学者RicardoDiaz报道称，他们使用激进的抗逆转录病毒疗法结合烟酰胺，可能治愈了一位艾滋病患者。

图源：Science

此前由何大一教授提出的鸡尾酒疗法往往只涉及2～4种药物，是公认最佳的艾滋病疗法。

而参与RicardoDiaz研究的5名病人，在原本服用的3种抗逆转录病毒药物的基础上额外服用了2种抗逆转录病毒药物，并希望通过5种药物联用的「超级鸡尾酒」增强药物的疗效，以及降低病毒对单个药物的抗药性并最大程度的杀伤HIV病毒。此外，这5名患者还服用了烟酰胺。

「圣保罗病人」在抗逆转录病毒分析治疗中断后，病毒载量持续低于检测阈值。但在治疗中断的第72周，他出现发烧、发冷、头痛和腹泻等症状，检测发现病毒载量超过6300拷贝/mL。通过药物治愈艾滋病的尝试，以失败告终。

如今，在无法成功复制的骨髓移植和药物治疗之外，「精英控制者」和2例可能自愈的患者带来了新的治疗思路。

结语

虽然埃斯佩兰萨病人是一个令人激动的发现，但文章指出，并不能就决然地宣布这位患者彻底治愈了艾滋，毕竟在未检测的几十亿细胞中依然可能存在有活性病毒。

同时，也不能宣布患者是自愈的，因为该患者毕竟接受了短期的药物治疗，也许也有药物的帮助。

文章作者略显遗憾地表示，这反映了科学研究的内在局限性：科学概念永远无法通过收集经验数据来证明，它只能被反驳。现实中数据可以很容易推翻一些结论，但很难确切的证明一个科学结论，艾滋病的「清除性治愈」永远无法通过经验数据来证明。

但文章作者、麻省理工学院拉贡研究所免疫学家XuYu说：「这给了我们希望——人类免疫系统足够强大，有消除艾滋病毒的可能。」

而「埃斯佩兰萨」这个词，在西班牙语里的含义正好是「希望」。（策划：z_popeye、gyouza）

致谢：本文经首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾、儋州市人民医院感染科副主任、副主任医师王生成专业审核

题图来源：图虫创意

参考资料：

[1]GabrielaTurk,PhD;KyraSeiger,BSc.APossibleSterilizingCureofHIV-1InfectionWithoutStemCellTransplantation.AnnalsofInternalMedicine.16November2021

[2]https://www.statnews.com/2021/11/15/scientists-report-finding-second-person-naturally-cured-of-hiv/

[3]https://www.croiconference.org/abstract/ccr5%CE%B432-sct-induced-hiv-remission-traces-of-hiv-dna-but-fading-immune-reactivity/

[4]https://www.aidsmap.com/news/sep-2020/loreen-willenbergs-hiv-seems-have-disappeared-good-news-rest-us

[5]https://www.croiconference.org/abstract/the-sao-paulo-patient-losing-cellular-immunity-and-reemergence-of-distinct-hiv/

[6]https://www.aidsmap.com/news/mar-2021/sao-paulo-patient-experiences-apparent-viral-rebound-year-and-half-after-stopping-hiv

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