30秒完成治疗！全球首款皮下注射PD-L1抑制剂获批

发布时间：2021-11-26 14:38:28来源：全球肿瘤快讯

11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序，批准了皮下注射PD-L1抑制剂恩沃利单抗（恩维达，envafolimab）上市，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。

该药物为我国原研PD-L1单抗，是目前全球首个获批的皮下注射给药的PD-(L)1抗体，由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发，具备国际上独一无二的皮下注射给药方式，与目前上市的其他同类产品相比具有明显优势。

本次获批是基于恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的Ⅱ期注册临床研究展现出的显著获益，作为一款创新药物，恩沃利单抗在Ⅱ期研究数据公布后不久，迅速纳入优先审评并于近日获批，正式迈入进入中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤领域，为患者带来全新的治疗选择和生存希望，同时也引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代。

目前国内外其他已上市的十余种PD-1/PD-L1抗体全部为静脉注射剂型，平均给药时间在1~2小时并需住院，静脉注射后需要观察是否出现输注反应。恩沃利单抗是全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂，打破了既往的PD-1/PD-L1抑制剂静脉输注的给药模式，采取的是皮下注射的给药方式，可在30秒内完成给药，在常温下较为稳定，注射部位的限制较少，可轻松地完成给药。皮下注射给药方式避免了输注反应的出现，减少了静脉给药带来的不良反应风险，极大地缩短了给药时长，节约了医患时间与医疗资源，提高了治疗的安全性、便捷性和依从性。

不限瘤种适应症，74.6%晚期实体瘤患者生存超1年

除了安全性上的优势，恩沃利单抗也表现出卓越的疗效数据。其Ⅱ期临床研究针对的是MSI-H/dMMR晚期实体瘤，也成为国内首个获批的不限瘤种，而依靠特定生物标志物的免疫检查点抑制剂。

MSI-H/dMMR是目前预测免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一，已被应用于包括胃癌和结直肠癌在内的多种晚期实体瘤免疫治疗优势人群筛选。最新2021V1美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南提升了MSI/MMR检测的推荐等级，建议所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的聚合酶链反应（PCR）检测或错配修复蛋白（MMR）的免疫组化（IHC）检测。

最新披露的Ⅱ期研究数据显示，在晚期结肠癌（65例）、晚期胃癌（18例）、其他实体瘤（20例）和所有人群（103例）中，设盲独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）分别为43.1%、44.4%、40.0%和42.7%。其中，共12例（11.7%）患者获得完全缓解，且目前均在持续缓解中。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存率为74.6%，即74.6%的晚期患者生存时间超过1年。结果证明了恩沃利单抗在MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者中具有良好的治疗价值。值得一提的是，恩沃利单抗还被美国FDA授予了晚期胆道癌和软组织肉瘤两项孤儿药资格。

该研究中的疗效数据与此前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗转移性dMMR/MSI-H的结直肠癌患者相似，该研究中65例结直肠癌患者，ORR达43.1%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存（OS）率为74.6%。但皮下注射或许能为患者带来更好的治疗体验，有助于提高患者的整体获益。对于老年患者、一般状况不佳、肝肺功能差，或者因为各种原因无法接受常规静脉输液等特殊患者人群来说，恩沃利单抗不失为一种新的治疗选择。

安全性可控，三大免疫相关不良反应0发生

恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性，恩沃利单抗的国内Ⅱ期临床研究的安全性数据显示，103例MSI-H/dMMR实体瘤患者中，16例患者（15.5%）发生3~4级与药物相关治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE。在研究中，免疫性肺炎发生率为0%、结直肠炎发生率为0%。恩沃利单抗采用皮下注射给药，输注不良反应发生率为0%；注射部分反应发生率仅为8.7%，均为1~2级，无相关严重不良事件或导致永久停药时间发生。

在肿瘤成为慢病的趋势下，患者对生存质量有了更高期待，这也对未来上市的新药提出了新的要求：要么在现有基础上疗效更佳，或是在精准性、安全性或治疗体验上有所提升，未来才有可能在市场上占据一席之地。

国家药监局药品审评中心今年7月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》也强调了这一核心思想。虽然PD-1/PD-L1药物数量众多，但肿瘤患者仍然存在着很多未满足的治疗需求。

例如PD-1/PD-L1的不良反应问题在临床实践中越来越受到关注，其发生的来源既包括药物本身引发的免疫相关毒性，如较为常见的皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎等；也包括因给药方式，如静脉输液造成的输注相关不良反应。据统计，PD-1/PD-L1使用时，轻度输注反应的发生率可达25%，重度或危及生命输注相关反应的发生率＜2%。不良反应的发生可导致减药或停药，影响患者生活质量和整体获益，也增加了额外的医疗成本。

据国家药监局2020年药品不良反应年度监测报告显示，所有监测到的药品不良反应/事件中，注射给药占56.7%，其中，静脉注射给药又占91.5%。报告建议，临床上遵循“能口服给药不选用注射给药，能肌肉注射给药的不选用静脉注射或滴注给药”的原则，合理选择用药途径。

针对这些痛点，皮下注射制剂作为成熟静脉注射品种的升级2.0版，成为抗癌药物开发的一种必然趋势。这一次，在免疫检查点抑制剂领域，我国本土药企通过自主创新在了世界前列，让中国患者在全世界率先可以通过皮下注射接受免疫治疗。

值得关注的是，皮下注射的优势不仅在于便利性，在纳入的103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者的Ⅱ期关键注册临床研究中，免疫相关肺炎、结肠炎、肾炎、血小板减少、神经系统毒性以及静脉治疗常见的输注反应均无一例发生，成为恩沃利单抗的一大亮点。

高性价比，进一步降低了免疫治疗门槛

从整个市场格局来看，目前已有10款PD-1/PD-L1药物在国内获批上市，激烈的竞争让国内PD-1/PD-L1的年治疗费用远低于欧美，大大增加了中国肿瘤患者对免疫治疗用药的可及性。而美国单抗类药物使用成本分析结果表明：相较于静脉给药，利用皮下给药的方式，每例患者可节省8000美元/年的输液费，可有效减轻患者的家庭经济负担。

因此，恩沃利单抗皮下注射的高性价比，将让免疫治疗更加可及，也有助于进一步减少医保负担，降低患者家庭和整个社会的直接和间接医疗成本。

全新免疫治疗之选，为患者带来多重获益

恩沃利单抗注射液是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，临床研究数据证实其对中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤具有不俗的抗肿瘤疗效与可控的安全性，可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者带来全新的治疗选择，也为更多MSI-H/dMMR患者带来希望。恩沃利单抗疗效不输此前上市的PD-1/PD-L1抗体，而在给药方式、便利性、安全性等方面又具有自身的独特差异化优势，它的上市将为患者带来切实的获益。

恩沃利单抗有望引领免疫治疗迈入精准用药时代，其获批上市并进入临床后，今后或将带来更多新的探索方向，如基于其良好的安全性展开多种药物的联合治疗研究、给药周期的探索、患者治疗全程管理的优化等，将为免疫治疗带来新契机。一方面恩沃利单抗可通过联合化疗、靶向药物等治疗继续提升疗效，拓展适应证。

继MSI-H/dMMR晚期实体瘤后，目前恩沃利单抗同步开启了几项其他研究，其中就包括与先声口服靶向药物仑伐替尼的联用方案，二者均用药便捷，有拓展到社区给药甚至居家给药的潜力。另一方面，作为国内获批的首款依靠生物标志物的精准免疫治疗药物，恩沃利单抗可以细化选择治疗优势人群，使用分子标志物提升治疗的精确性，引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代继续迈进。

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