FIDELITY研究正式发布！非奈利酮显著延缓2型糖尿病合并CKD患者肾病进展，并改善心血管结局

发布时间：2021-11-30 19:41:12来源：idiabetes

导语

FIDELITY研究主要结果于2021年欧洲心脏病学会（ESC）年会上一经公布，即引发糖尿病肾病治疗领域广泛关注，非奈利酮作为新一代高选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），在2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者中展现出的肾脏/心血管双重获益令人瞩目。近日，FIDELITY研究全文在线发表于《欧洲心脏杂志》（EuropeanHeartJournal）[1]，让我们一起看看更为详细的数据。

一、FIDELITY研究方法及患者基线特点

研究目的及设计

FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了非奈利酮Ⅲ期临床研究——FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的个体化患者数据，旨在评估非奈利酮在T2D合并不同严重程度的CKD患者中的有效性和安全性。

FIDELITY研究共纳入13171例T2D合并轻至重度CKD患者，在标准治疗基础上按1:1比例随机接受非奈利酮10mg/20mg（n=6519）或安慰剂（n=6507）治疗，中位随访3年。研究的主要终点为肾脏复合终点[发生肾衰竭、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线降低≥57%且持续至少4周或肾性死亡]以及心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院的复合终点），次要研究终点包括eGFR较基线持续降低≥40%的肾脏复合终点、全因死亡及尿白蛋白肌酐比（UACR）降低等。

基线肾损害特点

FIDELITY研究人群中位年龄65岁，男性占70%，平均糖尿病病程15年，血糖及血压控制相对良好。受试者基线平均eGFR为57.6ml/min/1.73m2，40%（5195/13026）患者eGFR≥60ml/min/1.73m2，中位UACR515mg/g，67%（8692/13026）患者UACR≥300mg/g（图1）。基线特征提示，研究人群中有四成患者eGFR正常，其肾功能损害主要以白蛋白尿为主。实际上，很多2型糖尿病患者CKD早期阶段仅表现为蛋白尿，这也提示了临床筛查蛋白尿对于早期诊治的重要性。

图1.FIDELITY研究人群基线特点

此外，在标准基础治疗方面，该研究人群也颇有特色。基线时，受试者的肾病及心血管风险因素均已得到很好控制，平均血压137/66mmHg，平均HbA1c7.7%，且99.8%接受可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗，97.7%接受降糖治疗，72.2%接受他汀类药物治疗。那么，在已接受充分标准治疗的基础上再应用非奈利酮，还能进一步延缓肾病进展并降低心血管疾病风险吗？下面我们就来看看具体结果。

二、FIDELITY研究主要结果

肾脏获益

与安慰剂相比，非奈利酮显著降低关键肾脏复合终点风险达23%（HR=0.77，95%CI：0.67~0.88，P=0.0002，图2）。而且，除肾性死亡发生率太低而无法进行组间比较外，非奈利酮组肾脏复合终点的所有组成部分均显著低于安慰剂组，包括：

肾衰竭风险显著降低16%（HR=0.84，95%CI：0.71~0.99，P=0.039）；

终末期肾病风险显著降低20%（HR=0.80，95%CI：0.64~0.99，P=0.040）；

eGFR持续降低至<15ml/min/1.73m2的风险显著降低19%（HR=0.81，95%CI：0.67~0.98，P=0.026）；

eGFR较基线持续降低≥57%的风险显著降低30%（HR=0.70，95%CI：0.60~0.83，P<0.0001）。

图2.eGFR自基线持续下降≥57%的肾脏复合终点：非奈利酮显著获益

在eGFR自基线持续降低≥40%的肾脏复合终点方面，非奈利酮也表现出一致的肾脏获益，不仅复合终点风险显著降低达15%（HR=0.85，95%CI：0.77~0.93，P=0.0004，图3），而且单独组分eGFR较基线持续降低≥40%的风险也显著降低16%（HR=0.84，95%CI：0.76~0.92，P=0.0002）。

图3.eGFR自基线持续下降≥40%的肾脏复合终点：非奈利酮显著获益

此外，非奈利酮还可显著减少蛋白尿。治疗4个月时，与已使用最大可耐受剂量RAS抑制剂的安慰剂组相比，非奈利酮组UACR自基线下降程度多32%（自基线平均变化的最小二乘法比值0.68，95%CI：0.66~0.70），且该获益在研究中持续存在（图4）。该结果提示，非奈利酮可更显著并持续减少白蛋白尿。

图4.非奈利酮显著持续降低UACR

心血管获益

与安慰剂相比，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险达14%（HR=0.86，95%CI：0.78~0.95，P=0.0018，图5）。从心血管复合终点的各个组分来看，非奈利酮心血管获益主要是由于减少心衰住院以及心血管相关死亡，其中心衰住院风险显著降低达22%（HR=0.78，95%CI：0.66~0.92，P=0.003，图6），心血管死亡风险降低12%（HR=0.88，95%CI：0.76~1.02）。

图5.非奈利酮显著降低心血管复合终点风险

图6.非奈利酮显著降低心衰住院风险

基线人口学及临床特点亚组分析均显示了非奈利酮心血管获益的高度一致性，包括无论基线eGFR或UACR如何，是否接受SGLT2i或GLP-1RA治疗等，均可从非奈利酮治疗中获益。

图7总结了FIDELITY研究的主要疗效结果。

图7.FIDELITY研究中非奈利酮治疗的有效性结果

安全性结果

在安全性方面，非奈利酮总体不良事件发生率与安慰剂无显著差异。非奈利酮对血压影响较轻微，安慰剂校正后4个月的收缩压降幅仅为3.7mmHg。尽管非奈利酮组高钾血症发生率较安慰剂有所升高（14.0%vs.6.9%），但因高钾血症永久停药率较低，仅为1.7%（发生率0.66/100患者年）。此外，因非奈利酮对盐皮质激素受体的高选择性，未发现性激素相关不良反应，男性乳房发育等性副作用低于安慰剂组（0.1%vs.0.2%）。

三、结语

FEDILITY研究充分证实，对于T2D合并严重程度不等的广泛CKD患者，在肾病及心血管风险因素得到控制且应用最大耐受剂量RAS抑制剂的基础上，使用非奈利酮仍可进一步延缓肾病进展，包括降低肾衰竭、终末期肾病以及eGFR持续显著下降等风险，并可显著持续降低白蛋白尿。同时，FEDILITY研究也再次证实了非奈利酮的心血管获益，且在不同基线人口学及临床特点的亚组之间表现出心血管获益的高度一致性。

目前，无论是非奈利酮Ⅲ期临床项目的单独研究（FIGARO-DKD和FIDELIO-DKD），还是汇总分析（FIDELITY），其结果均高度一致地证实了非奈利酮可在现有标准治疗的基础上为T2D合并CKD患者带来进一步的心肾双重获益。

非奈利酮Ⅲ期临床项目回顾

非奈利酮Ⅲ期临床项目包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项研究，共纳入全球超过1.3万例患者，涵盖从早期到晚期不同疾病严重程度的CKD合并T2D患者，旨在评估在接受标准治疗基础上，非奈利酮与安慰剂相比在肾脏和心血管方面的获益。

两项研究分别以肾脏结局和心血管结局为主要研究终点，从FIDELIO-DKD研究的T2D合并中重度CKD患者扩展至FIGARO-DKD的轻中度CKD患者，相互补充、互为印证。两项研究高度一致的结果表明，非奈利酮对于严重程度不同的CKD伴T2D患者既能延缓肾功能减退，又可降低心血管相关死亡和心血管事件的发生。

关于非奈利酮

盐皮质激素受体（MR）信号通路异常激活是诱发肾脏和心脏损伤的重要通路之一。盐皮质激素受体过度活化可导致肾脏（蛋白尿、肾小球硬化等）、心脏（心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等）、血管（纤维化、僵硬度增加等）等靶器官损害。因此，阻断MR过度激活是T2D合并CKD的重要治疗靶点。作为新一代非甾体高选择性MRA，相较于既往甾体类MRA，非奈利酮对盐皮质激素受体选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更佳[2]，可有效阻断盐皮质激素受体过度活化带来的多种损害。非奈利酮是全球首个被证实为T2D合并CKD患者带来心肾双重获益的MRA。

美国食品药品监督管理局（FDA）已于2021年7月批准非奈利酮用于降低T2D合并CKD成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病（ESRD）、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。目前，非奈利酮是唯一获美国FDA批准用于治疗T2D合并CKD患者的MRA，并已向中国国家药品监督管理局提出上市申请，正处于审评阶段。

参考文献：

1.AgarwalR,etal.EuropeanHeartJournal(2021)00,1–12.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab777.

2.BarfackerL,etal.ChemMedChem.2012;7(8):1385-1403.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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