由ROS1汇总分析数据看Entrectinib出众的整体疗效和颅内获益

发布时间：2021-12-10 07:08:23来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

Entrectinib（恩曲替尼，暂译名）是靶向NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已于2019年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于NTRK融合阳性实体瘤和ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。

自2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）中恩曲替尼治疗NTRK融合阳性晚期实体瘤患者研究的汇总分析更新结果精彩亮相以来，本报围绕恩曲替尼最新研究进展和颅内获益优势进行了系列深度报道（文末可查看往期文章）。本期将聚焦发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的恩曲替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC最新汇总分析数据展开介绍，尤其对其出色的整体疗效和颅内控制效果进行详细解读。

现状与需求：

高比例、高风险脑转移，亟待突破颅内获益

ROS1阳性在NSCLC中的发生率约为1%~2%，我国肺腺癌患者ROS1变异率更高，约为2%~3%[1]。ROS1阳性已成为国内外指南中一致推荐的晚期NSCLC患者必检基因。

高达40%的ROS1阳性晚期NSCLC患者在确诊时已发生中枢神经系统（CNS）转移，且其余患者往往也会很快发生CNS转移[2]。由于脑转移在早期无法通过影像学识别，待发现时往往已明显进展，因此为这部分患者尽早应用有中枢活性的药物尤为重要。

然而难点在于，血脑屏障的存在制约了靶向药物治疗CNS肿瘤的疗效。克唑替尼是ROS1阳性NSCLC的首个靶向药物，但其难以穿透血脑屏障，颅内疗效有限。既往研究显示，接受克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，47%的患者的首个且唯一的进展部位为CNS[2,3]。此外，由于ROS1阳性NSCLC发病年龄更为年轻化，患者对生存期和生活质量均有更高的需求。

综合来看，目前我国获批ROS1阳性NSCLC一线治疗适应症的药物仅有克唑替尼，无论从疾病负担还是疗效现状而言，均存在明显未被满足的治疗需求，临床迫切需要兼具颅内外抗肿瘤活性的ROS1抑制剂。

2021JCO重磅更新数据：

恩曲替尼为ROS1阳性晚期NSCLC患者带来持续颅内外获益

基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究的早期数据，恩曲替尼于2019年8月获得美国FDA加速批准用于治疗NTRK融合阳性且没有已知获得性耐药突变的晚期实体瘤成年和≥12岁的儿童患者，以及ROS1阳性的转移性NSCLC成年患者。此后，三项研究进一步深入。今年3月，三项研究中针对恩曲替尼治疗ROS1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者的汇总分析结果发表于国际著名肿瘤学期刊JCO[4]，再次证实了恩曲替尼良好的颅内外有效性和可靠安全性，对基线无CNS转移者显示了潜在的CNS保护作用，对基线伴CNS转移者显示了确切的颅内抗肿瘤活性。

研究方法

该项汇总分析的疗效评估人群为ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究中接受恩曲替尼治疗（剂量≥600mgqd）的ROS1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者，伴或不伴CNS转移。共同主要终点为盲态独立审查中心（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性，并特别设计了颅内ORR（IC-ORR）、颅内DoR（IC-DoR）和颅内PFS（IC-PFS）指标来评估药物的颅内抗肿瘤活性。

研究方法

人群特征：共161例随访≥6个月的患者纳入评估，中位治疗时间为10.7个月。其中62.7%（101/161）的患者确诊转移后接受过≥1线全身治疗，34.8%（56/161）的患者基线时伴有CNS转移。

主要终点：BIRC评估的ORR为67.1%（108/161），14例患者获得完全缓解（CR）。中位DoR为15.7个月，其中基线伴CNS转移亚组ORR达62.5%（35/56）。见表1。

表1ROS1阳性晚期NSCLC患者总体疗效

次要终点：（1）总体生存数据：中位PFS为15.7个月，中位OS尚不成熟（表1）。（2）颅内疗效：经BIRC评估，基线伴CNS转移亚组（无论CNS转移灶是否可测量）IC-ORR为52.2%（24/46），8例患者获得CR；中位IC-DoR为12.9个月；中位IC-PFS为12.0个月。见表2。（3）安全性：未发现新的信号，严重不良事件发生率与首次分析相同（11%）。多数不良反应为低级别，可管理。

表2融合阳性晚期NSCLC基线伴CNS转移患者颅内疗效

研究结论

恩曲替尼对ROS1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者继续显示出高水平的临床获益，包括基线伴有CNS转移患者。

从机制到循证：

恩曲替尼备受青睐，逐步迈向临床中央

有效保护，持续控制：恩曲替尼带来显著颅内获益

纵观此次分析的基线资料，较前期分析纳入患者更多、随访时间更长，且整体人群基线情况较差，基线伴CNS转移比例达34.8%。但正如研究者在结论中所表述的，“恩曲替尼仍继续显示了高水平的临床获益”[4]。尤其是基线伴CNS转移患者，无论总体ORR还是IC-ORR都较高，且缓解可持续；基线无CNS转移患者中，仅6例在治疗期间首次出现CNS病变，提示恩曲替尼可限制CNS进展风险。恩曲替尼对CNS的这种潜在保护作用对于存在微转移灶的人群也极具价值，因为微转移灶无法通过传统影像学检测出，但如果其穿透血脑屏障、在CNS中持续生长，则可能发展为影像学可见的CNS转移灶[5]。

研究者在文章讨论部分也谈到，“恩曲替尼带来的这种颅内获益极具临床意义，因为其他可用的ROS1抑制剂颅内活性有限[塞瑞替尼为25%（2/8）[6]，劳拉替尼为64%（7/11）[7]]，而多达40%的ROS1阳性转移性NSCLC基线时即存在CNS转移”[4]。

既往个案报道直观呈现了恩曲替尼对ROS1阳性晚期NSCLC患者CNS转移灶快速、明显的缩瘤效果[8]。如图1中头颅MRI所示，EEF1G-ROS1阳性病例恩曲替尼治疗2个周期后CNS病灶较基线时就明显缩小。

图1ROS1阳性晚期NSCLC病例恩曲替尼治疗前后CNS转移灶MRI对比

横向对比，匹配校正间接比较（MAIC），队列研究：恩曲替尼总体疗效更具优势

一项MAIC研究比较了恩曲替尼与克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者治疗中的疗效和安全性。结果显示，相比克唑替尼，恩曲替尼的ORR显著更高[优势比（OR）：2.43~2.74]，且OS更长[风险比（HR）=0.47~0.61]、不良事件相关停药率更低（OR：0.79~0.90）。研究表明恩曲替尼的疗效和安全性优势有助于为患者带来更优的治疗方案[9]。

另一项回顾性队列研究比较了来自Flatiron数据库的克唑替尼真实世界数据与ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究中恩曲替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，相较于克唑替尼，恩曲替尼具有更长的中位至治疗中止时间（14.6个月vs8.8个月）和中位PFS（HR=0.44,95%CI：0.27~0.74）；且恩曲替尼中位随访15.5个月时中位OS尚未达到，克唑替尼中位OS为18.5个月（95%CI：15.1~19.9）。该研究进一步反映出真实世界临床实践中亟需较克唑替尼更优的新标准治疗[10]。

优质数据背后：高透脑，强抑制

透过临床数据，恩曲替尼的优异表现离不开其独特的机制特性。恩曲替尼分子设计时即专门针对穿透血脑屏障并在CNS内保持活性[11]。临床前研究[12]证实，恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，并保留在CNS中，达到有效暴露浓度，保持良好活性。

关于对ROS1阳性肿瘤的整体抑制活性，前期体外实验也显示，恩曲替尼是克唑替尼的40倍，且能够有效穿过血脑屏障并保持活性，持续在CNS中发挥抗肿瘤效应[13]。

国内外权威指南一线标准推荐

2021年第5版《美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南》中，恩曲替尼被推荐为ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗及后续治疗选择，且在备注中指出恩曲替尼对脑转移患者具有优势，充分肯定了恩曲替尼的全身及颅内疗效价值。

尽管恩曲替尼尚未在国内获批上市，但《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》自2020版起已将恩曲替尼作为ROS1阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗Ⅲ级推荐；且在注释部分强调“恩曲替尼在ROS1阳性患者治疗中取得了突破性进展”，并强调“由于恩曲替尼在国内尚未上市，因此本指南仅更新为Ⅲ级推荐”，反映出我国专家学者对恩曲替尼在该领域的高度关注、认可与期待。

此外，中国医师协会肿瘤医师分会制定的《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》和《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》中分别专门提及了恩曲替尼已获得美国FDA批准用于ROS1阳性晚期NSCLC一线治疗适应症和恩曲替尼用于ROS1阳性NSCLC脑转移患者的高颅内抗癌活性。

中国数据可期，落地实践可待

目前在国内，ROS1阳性晚期NSCLC尚存在明显的未被满足的治疗需求。其一，我国晚期NSCLC患者基数庞大，且ROS1变异率更高，ROS1阳性人群数量不容小觑。其二，ROS1阳性晚期NSCLC初诊时CNS转移比例高，且基线不伴CNS转移者后期转移风险也很高，高效的一线治疗方案对于及时控制CNS转移灶、限制未转移者进展风险尤为关键。

恩曲替尼已在ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究前期数据中显示了令人鼓舞的疗效和安全性，作为中国首个获批新药临床试验的TRK抑制剂，恩曲替尼在国内的相应注册研究也在积极进行中。期待这些研究早日成功，期待恩曲替尼早日落地中国临床实践，使ROS1阳性晚期NSCLC患者生存获益希望早日照进现实！

参考文献：

[1]中华医学会病理学分会，等.中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.

[2]PatilT,etal.JThoracOncol，2018，13:1717-1726.

[3]GainorJF,etal.JCOPrecisOncol，2017，2017:PO.17.00063.

[4]DziadziuszkoR,etal.JClinOncol,2021,39（11）:1253-1263.

[5]Deeken&Löscher.ClinCancerRes2007;2.Silvestri,etal.Chest2007

[6]LimSM,etal.JClinOncol，2017，35:2613-2618.

[7]ShawAT,etal.LancetOncol，2019，20:1691-1701.

[8]Ahn,etal.WCLC2017

[9]PaulaChu,etal.JCompEffRes,2020,9(12):861-876.

[10]R.Doebele,etal.JThoracOncol，2019,14(10):S392.

[11]DrilonA,etal.LancetOncol,2020,21:261-270.

[12]FischerH.NeuroOncol，2020，22(6):819-829.

[13]BergethonK,etal.JClinOncol，2012，30(8):863-870.

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