从「一带一路」到「白塞病」| 协和八

发布时间：2021-12-16 22:04:56来源：协和八

小编按：

「一带一路」是「丝绸之路经济带」和「21世纪海上丝绸之路」的简称。而每年的12月16日是国际社会响应一带一路合作倡议发起的民间节日，被称为「一带一路国际日」。

但一提到丝绸之路，医生/医学生想到的却常常跑偏到一种疾病，贝赫切特综合征，也称为白塞病。白塞病和丝绸之路究竟有什么关系？为什么会被医生们频频联系在一起？今天我们来介绍一下二者之间的渊源。

图1一带一路经济走廊，图源：百度百科

一、白塞病的历史

在协和内科医学生和医生中针对「一带一路」、「丝绸之路」进行随机提问，估计大多数首先想到的都是俗称「丝绸之路病」的贝赫切特综合征，又称白塞病。

图2白塞病的临床表现，图源：参考文献

图A口腔粘膜、牙龈和唇粘膜上多发溃疡(箭头所指处)。

图B活动性生殖器溃疡(短箭头)和阴囊上的疤痕(长箭头)。

图C前房积脓(箭头所指)——前房中水平的炎症细胞层——虹膜的缺损。

图D双腿陈旧及新发的结节红斑。

公元前450年

希波克拉底对表现为反复口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎和皮肤痤疮的「热病」进行过描述。

1871年

历史上有人再次对眼炎、口腔溃疡、外阴溃疡三联征产生兴趣。

1937年

土耳其医生HulusiBehçet首次提出该疾病为独立的疾病。

1947年

该病被国际皮肤病学大会正式命名为贝赫切特综合征。

因此，这个疾病和狼疮、类风湿关节炎等风湿科其他常见病相比较，显得既古老又「年轻」。

二、白塞病的本质

如果尝试用一个关键词来概括这个疾病的本质，多数人可能首先想到的是「系统性血管炎」。

白塞病确实可累及全身大、中、小动脉及静脉。在皮肤黏膜、视网膜、脑、肺等受累部位经常可见到血管炎样改变，受累血管周围可有大量炎性细胞浸润，严重的可出现血管壁坏死、继发管腔狭窄和动脉瘤样改变，亦可出现动静脉血栓栓塞。

但后续研究表明，除了血管炎继发组织器官受累以外，中性粒细胞的过度活化以及循环自身免疫反应对组织器官的直接伤害亦是白塞病发病机制的重要组成部分。因此，用「系统性炎症」来概括白塞病的临床本质可能更为恰当。

三、白塞病的诊断标准

在这里带大家简单复习一下白塞病的诊断标准。

1990年国际研究组（ISG）白塞病诊断标准可能更为大家所熟悉，确诊要求满足1条主要标准（一年至少3次口疮样或疱疹样口腔溃疡）及至少2条次要标准（复发性外阴溃疡、眼炎、皮肤病变、针刺试验阳性）。

为了能更好的提高诊断敏感度，推出了积分制的2014年国际白塞病诊断标准，三联征仍占主要权重（各占2分），4分疑诊，6分确诊，但目前临床应用仍偏少。

四、白塞病为什么又叫「丝绸之路病」

回到我们的主题，白塞病为什么又叫「丝绸之路病」呢？

原因是白塞病的主要高发地区基本都位于古代丝绸之路附近，从东亚一直延伸至地中海腹地；而欧美其他地区的人群发病率显著低于前述高发区域。

图3古丝绸之路示意图，图源网络

土耳其的发病率最高，每10万人中有80至370例，因此由土耳其医生首先提出疾病的概念也并不让人感到意外。

日本、韩国、中国、伊朗和沙特阿拉伯等国家的发病率从每10万人13.5例到20例不等，而其他欧美国家发病率则明显较低，英国仅为每10万人0.64例，美国则为每10万人0.12到0.33例。

这不由得让人想到背后是否存在和地域相关的分子遗传学因素。

后续研究表明，HLA-B51等位基因在其中可能起到了关键性作用。携带HLA-B51等位基因的白塞病患者在接受感染（如口腔感染）等诱因刺激后，体内高表达的HLA-B51和内质网氨肽酶1（ERAP1）在抗原呈递细胞发生相互作用，破坏了T细胞稳态，导致Treg细胞水平下调，Th1和Th17细胞扩增，这些过程继发了炎症早期的中性粒细胞活化和中性粒细胞靶器官浸润。

图4遗传、环境及免疫调节在白塞病起病中可能作用机制

图源：参考文献

既往对白塞病患者进行的大量分子遗传学研究表明，白塞病患者HLA-B51等位基因阳性的比率达到55–63%，HLA-B51等位基因携带者患白塞病的发生率是对照组的5.78倍。

从另一个角度角度看，普通人群中HLA-B51表达＞10%的种族多数都分布在丝绸之路附近，其中大多位于欧亚大陆北纬30-45°之间，这些区域也基本与白塞病起病最高发地区吻合。

图5HLA-B51等位基因全球分布以及近现代人类迁徙路线

图源：参考文献

这让人不由得联想到丝绸之路，乃至整个近现代人类的发展过程。当今人类种族分布的雏形是在35000至30000年前之间（即上新世至更新世交替的时段）形成的，现代人类先祖从非洲大陆大规模迁徙至整个欧亚大陆。

图6智人迁徙路线

图源：MikhailV.Shunkov,NovosibirskStateUniversity

目前HLA-B51相对局限的分布，表明该等位基因的产生与传播很可能发生在人类大迁徙之后；而沿着丝绸之路的种族间的交流和通婚可能远早于现代文明产生以前；因为北部山川、河流以及南部沙漠、高原的限制，导致这一基因表位并未能更为广泛地在更远的地区传播。

有趣的是，因纽特人也具有HLA-B51基因表位，但白塞病发生率却远低于其他HLA-B51高表达地区。研究表明，因纽特人的祖先是在20000年前左右自西伯利亚东部穿越白令海峡迁徙至阿拉斯加，而其部分分支在10000年前左右又沿着现今加拿大阿尔伯塔省无冰川区来到北美南部，成为印第安人的祖先，HLA-B51表位应该是从东亚、中亚经过西伯利亚传到的北美地区（详见图5）。

图7因纽特人

图源：https://www.britannica.com/topic/Eskimo-people

那为什么这些人的后代并未出现和丝绸之路地区类似的白塞病发病率呢？后续研究发现，西伯利亚东部人群和因纽特人HLAclassII表达多态性均显著高于西伯利亚中部以及东亚地区，这一多态性应该产生于HLA-B51在丝绸之路地区广泛分布以后。这可能影响到了HLA-B51的临床表型，说明其他基因的多态性对主要基因表型可能产生了巨大影响。

当然，现在白塞病的分子遗传学致病因素仍有许多亟待解释的问题。但从目前已有的HLA-B51的研究我们可以大胆的推测，我们的先祖们在成形的文字还没有出现以前，在自然环境、医疗条件均远不及现代文明的遥远的过去，就在努力试图与外界进行交流。

谨以此小文在「一带一路国际日」送给大家，

水平有限，如有错误敬请指正，

希望一带一路越来越好。

参考文献

[1]VerityDH,MarrJE,OhnoS.(1999)Behçet'sdisease,theSilkRoadandHLA-B51:historicalandgeographicalperspectives.TissueAntigens.1999Sep;54(3):213-20

[2]SakaneT,TakenoM,SuzukiNetal.(1999)Behçet'sDisease.NEnglJMed.1999Oct21;341(17):1284-91.

[3]ChenJ,YaoX.(2021)AContemporaryReviewofBehcet’sSyndromeClinRevAllergyImmunol.2021Jun2onlineaheadofprint.

[4]AlpsoyE,BozcaBC,BilgicA(2021)BehçetDisease:AnUpdateforDermatologists.AmJClinDermatol.2021Jul;22(4):477-502

作者：北京协和医院内科章里西医师

审阅：北京协和医院风湿免疫科刘金晶主治医师

编辑：大论是弘

五年执医三年模拟

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本期主播：鹦鹉学画