【2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会】EGFR TKI耐药NSCLC免疫治疗再添新证

发布时间：2021-12-17 08:10:31来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会（ESMO-IO）于2021年12月8日至11日在日内瓦举行。本次大会的主题是“免疫肿瘤学的独特国际视角(Aunique,internationalperspectiveinimmune-oncology)”，诸多国际顶尖学者济济一堂，共话肿瘤免疫治疗热点话题。

替雷利珠单抗首个探索EGFR突变阳性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究BGB-A317-2001-IIT将亮相此次大会，公布首次分析结果。本文中，LeadingPI韩宝惠教授将结合驱动基因突变阳性晚期NSCLC免疫治疗探索进程，解读BGB-A317-2001-IIT研究数据，展望未来前进方向。

专家简介

韩宝惠教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

上海市领军人才，上海市优秀学科带头人

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

卫生部呼吸内镜培训基地主任

中国医师学会肿瘤专委会常委

中华医学生物免疫学会副会长

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长

EGFR突变晚期NSCLC免疫微环境的认知变迁：“冷肿瘤”到“热肿瘤”

“冷肿瘤”是大家最初对EGFR突变NSCLC免疫微环境的认识，主要体现在PD-L1表达水平低，TMB较低，CD8+TIL水平较低。随着对免疫微环境的深入探索，我们发现EGFR突变NSCLC免疫微环境在EGFRTKI治疗前后会动态变化，EGFRTKI治疗有望将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。

2020年KazuhikoNakagawa教授团队回顾性分析了138例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗前后肿瘤样本免疫标志物的变化。结果显示，EGFRTKI治疗后对比治疗前，PD-L1表达水平有显著变化，PD-L1≥50%的人群占比从14%上升至28%；TMB水平有升高的趋势；且PD-L1高表达人群的免疫活性细胞CD8+TIL密度上升、抑制性免疫细胞FOXP3+TIL的密度下降。深入的分子机制分析发现，EGFR-TKIs不仅通过阻断Ras/RAF/ERK和PI3K/AKT通路抑制肿瘤的增殖、生存或转移，还能够通过多种分子机制交互影响免疫微环境，如PD-L1表达水平、CTLs等。沧海桑田，人们对EGFRTKI耐药NSCLC是“热肿瘤”的新认识，重燃起EGFRTKI耐药NSCLC患者免疫治疗新的希望。

EGFRTKI耐药NSCLC免疫治疗策略的探索

替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的II期研究数据解读（BGB-A317-2001-IIT）

替雷利珠单抗是由百济神州自主研发的PD-1单抗，其联合化疗已成为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC及鳞状NSCLC的一线标准治疗。BGB-A317-2001-IIT是一项替雷利珠单抗联合化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFRTKI治疗失败的非鳞NSCLC患者的疗效及安全性的II期临床研究。

本研究的主要终点为1年无进展生存率（1年PFS率）。次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存（OS）和安全性，并对疗效预测性生物标志物进行探索分析。研究计划在第33例患者入组的第7周进行早期疗效和安全性报道。

患者基线特征

从2020年7月15日到2021年7月13日，共有40名患者入组（安全性分析集），其中32名患者疗效可评估（疗效分析集），患者的基线特征在两个分析集中相似。本研究纳入患者为临床难治的多线耐药患者：超过一半患者为3线治疗，即接受了2线EGFR-TKI治疗，约三分之一的患者既往接受了EGFR-TKI联合抗血管药物治疗。

*8例未评估患者，4例未到第一次评估时间，2例AE退出，2例患者原因退出

疾病缓解情况

截至2021年7月13日的数据，ORR为59.4%，替雷利珠单抗联合化疗显示出良好的克服靶向治疗耐药的作用；不论EGFR的突变亚型、既往接受的EGFRTKI治疗的方案，均显示良好的缩瘤作用。

缓解持续时间

截至2021年7月13日数据截止时，65.0%的患者（26/40）仍在接受治疗。体现出免疫治疗有效的患者持久反应的特点。

基因突变特征分析

通过NGS检测基线血液样本的基因谱，与既往EGFR-TKI耐药基因谱相似。4例患者（13%）出现EGFRC797S耐药突变，常见共突变包括：TP53，PIK3CA，RB1等。单因素分析显示，EGFR突变类型（L858R,19del,T790M,C797S）和耐药共突变（RB1,PIK3CA,TP53,KRAS,CTNNB1）与治疗反应无关；PIK3CA突变患者在无反应患者中富集，但没有达到统计差异。

安全性

替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC安全可耐受，AE谱与既往替雷利珠单抗联合化疗治疗驱动基因突变阴性患者的研究相似，常见AE为化疗相关AE。在40名患者中，37例患者（92.5%）发生TEAE，13例患者（32.5%）发生≥3级TEAE,7名患者（17.5%）出现了SAE，大多数（85.7%）得到了解决或改善。

研究结论

替雷利珠单抗联合化疗对EGFR突变的EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞状NSCLC患者初步显示出良好的抗肿瘤疗效，以及良好的安全性。

本研究将继续进行，以持续观察该联合治疗方案的疗效和安全性。

EGFRTKI耐药NSCLC免疫治疗策略的思考与优化

ATLANTIC研究结果显示，对于EGFRTKI耐药的NSCLC，免疫单药后线治疗在PD-L1≥25%人群初显有效，但是疗效有限。

多项研究探索了免疫+化疗一线治疗TKI耐药NSCLC，结果令人鼓舞，其中BGB-A317-2001-IIT研究中替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFRTKI耐药NSCLC，首次分析结果ORR59.4%，在同类研究中显示出疗效优势。

IMpower150研究的结果显示，免疫+含铂双药化疗+抗血管可以进一步提升疗效，但是3级以上TEAE、irAE发生率、治疗中断率增加，安全性堪忧。ORIENT-31研究结果也印证了这一点。并且患者经济负担重，减少了后线治疗选择。

如何优化免疫治疗+化疗+抗血管生成药物治疗策略，是一个新的待解决问题。

为此，BGB-A317-2001-IIT研究计划开展扩展队列（队列2）研究，评估替雷利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR-TKI治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。该研究创新性的设计了替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇的治疗方案，不但使用了有效率更高的白蛋白紫杉醇，给药无需激素预处理，临床使用更方便，而且去铂降低了毒性，保留铂作为后线治疗的选择，从全程治疗的角度可能给患者带来更大获益。免疫+去铂化疗+抗血管模式提供了一个治疗新思路，结果值得期待。

EGFR突变到其他驱动基因突变：未来已来

从机制上看，除EGFR突变外的其他基因突变对肿瘤免疫微环境影响大相径庭。ALK/ROS1/RET突变NSCLC大体体现出“冷”肿瘤免疫微环境的特点：ALK重排的NSCLC患者TMB和PD-L1表达较低，ROS1融合的NSCLCTMB较低，PD-L1无差异，RET突变NSCLCPD-L1表达水平和TMB较低。而KRAS/BRAF突变NSCLC却体现出“热”肿瘤免疫微环境：KRAS突变NSCLC患者PD-L1和TMB水平较高，ROS1融合的NSCLCTMB较低，PD-L1无差异。免疫治疗在这些突变阳性的NSCLC患者中的临床疗效也不尽相同。在ALK、ROS1、RET突变的NSCLC患者中，靶向仍为主要治疗手段，ICI治疗获益有限。而在KRAS突变、BRAF突变的NSCLC患者中，ICI治疗获得了较好的获益，免疫与靶向治疗的组合值得探索。

总之，未来已来，探索仍在继续。

参考文献

1.BHHan,etal.2021ESMO-IO.P148.

2.KIsomoto,etal.ClinCancerRes.2020;26(8):2037-2046.

3.MCGarassino,etal.LancetOncol.2018;19(4):521-536.

4.JZhangetal.2019WCLC.MA11.06.

5.SLuetal.ESMOAISA2021.VP9.

6.M.Shirishetal.2021WCLC.OA09.03.

7.TJiang,etal.SignalTransductTargetTher.2021;6(1):355.

8.MReck,etal.LancetRespirMed.2019;7(5):387-401.

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