掀开「难治性」的马甲，血压控制还难吗？
发布时间：2021-12-23 22:57:15来源：心血管时间
导语
说起来，张大爷是个高血压老病号了，降压药前前后后到现在已经吃到3种了，可是血压还是「高高在上」，控制不下来。这不仅让张大爷神伤，也让为他的诊治医生郁闷。张大爷的血压最终还能控制下来吗？
其实，像张大爷这样的「老大难」患者在临床上也并不少见，这种类型的高血压我们称之为「难治性高血压」。
难治性高血压是血压管理中
最重要的挑战
难治性高血压（Resistanthypertension,RH）是高血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、慢性肾脏病、睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）等疾病的增多，RH成为日益棘手的临床问题。中国高血压防治指南定义难治性高血压为「在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括1种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标1。」
与一般高血压患者相比，RH患者靶器官损伤风险增加、预后更差。在REGARDS研究中，与控制的RH高血压相比，未控制的RH的冠心病风险增加2倍2。因此，应在患者可耐受的情况下采取强化降压的治疗策略，以取得更大的心血管获益。
RH的病理生理机制是多方面的，涉及多个系统，包括容量负荷增加、RAAS和SNS过度激活、血管重塑和动脉僵硬等3,4。改善RH的血压控制需涵盖不同的降压机制。
图1涉及难治性高血压发展的机制示意图4
同时，RH更常见于具有复杂临床情况的高血压患者，如老年、肥胖、合并多种疾病（如，糖尿病、左室肥厚、动脉粥样硬化性CVD、CKD、高脂血脂、OSA）等5,6。这些因素加大了高血压的治疗难度和复杂性。因此，RH高血压的管理应强调不同机制的强化降压。
寻找高血压不达标的原因可能是
难治性高血压的核心
患者血压控制不良的原因主要有1,2,6：①某些并存疾病状况，如糖尿病、血脂异常、冠心病、CKD等；②降压药物使用不当（药物组合不合理、使用药物剂量不足）；③治疗依从性差，④继发性高血压。此外，还存在影响血压控制的其它因素，包括：不良生活方式（肥胖、高盐摄入、过度饮酒、缺乏锻炼），白大衣效应，应用了拮抗降压的药物等。
管理难治性高血压应首先排除治疗依从性差、白大衣高血压和继发性高血压等原因或因素。在强化生活方式干预的同时调整降压联合方案，效果仍不理想者可依据患者特点加用第四种或更多种类降压药2,6,7。进一步的治疗方法可能由RH的潜在机制和患者特异性因素指导4。
临床上血压不达标的患者中有相当一部分未给予理想的降压治疗方案。合理的降压联合方案应至少涵盖3种不同降压机制的药物1,2。当前指南推荐选择常规剂量的RAS抑制剂+CCB+噻嗪类利尿剂1,2,7，并根据患者特点和耐受性考虑增加至各药物最大剂量。但目前尚无随机对照研究证实这种组合的临床疗效优于其它三药联合组合7。寻找其它疗效突出的降压药物组合是临床上值得思考和探索的问题。
2018AHA难治性高血压科学声明指出，明确RH的发病机制有助于优选第四种药物2。该声明和2020加拿大难治性高血压管理指南建议，添加第四种药物时应优选最有效或具有显著降压疗效证据的药物2,7。
ARNI多靶点降压，破解难治性高血压治疗困境
难治性高血压的存在表明高血压相关的机制并不能被现有的各种类型药物完全拮抗。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦的问世使其可能成为难治性高血压的一种可能的解决方案8。
沙库巴曲缬沙坦是一种同时作用于RAAS和利钠肽系统（NPs）、通过增强NPs的降压作用，同时抑制RAAS的升压作用而实现多途径降压的新型药物9。ARNI的降压作用涵盖了目前５大类降压药物的作用机制，包括利钠利尿、舒张血管、抑制RAAS和SNS活性，发挥全面降压效应9。Meta分析证实，沙库巴曲缬沙坦200mg降低诊室SBP的疗效优于5大类降压药。同时，该药物治疗难治性高血压的疗效已有临床报道10。
2021ESC大会上又公布了一项ARNI治疗难治性高血压的多中心前瞻性研究。其中了中国35例难治性高血压患者，接受沙库巴曲缬沙坦200mg治疗以替换之前方案中的ARB类药物，并继续接受其他药物治疗。若血压未控制，4周后沙库巴曲缬沙坦剂量增加至400mg。随访8周评估诊室血压和ABPM。结果显示，以沙库巴曲缬沙坦替换ARB，治疗8周可有效降低难治性高血压患者的诊室、24小时动态、日间和夜间血压11（图2）。
图2以沙库巴曲缬沙坦替换ARB，治疗8周可有效降低难治性高血压患者的SBP和DBP11
另一项全球前瞻性研究，对比了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦单药在治疗难治性高血压合并心功能不全患者的疗效差异。结果显示，对于表观难治性高血压和表观MRA-难治性高血压患者，沙库巴曲/缬沙坦组第4周至第16周收缩压降低幅度显著大于缬沙坦组12（图3）。
图3对于难治性高血压合并心功能不全的患者，沙库巴曲缬沙坦降压效果更明显12
同时，多项临床研究证实了沙库巴曲缬沙坦在老年、肥胖、重度高血压、合并多种疾病等高危患者中具有卓越的降压疗效13-20。除了卓越的降压效力外，沙库巴曲缬沙坦具有突出的心脏、肾脏等靶器官保护作用，能够满足高血压多种合并症治疗需求。
总结
难治性高血压的病理生理机制涉及多个系统且临床情况复杂，患者靶器官损伤风险大、预后差，是高血压管理中最重要的临床挑战。对于此类患者，我们应积极调整联合降压方案，考虑采用具有多途径降压机制和多靶点器官保护的药物。沙库巴曲缬沙坦同时兼具多靶点降压和靶器官保护作用，可能成为难治性高血压优选解决方案中的药物
本文作者
陈鲁原教授
广东省人民医院心内科主任医师
广东省心血管病研究所教授
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病分会高血压学组副组长
中国老年医学会高血压分会副主任委员
广东省医师协会高血压专业医师分会名誉主任委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常委
从事心血管内科学及心血管药物治疗学的研究和实践，专业方向为高血压及相关问题、冠心病、心力衰竭领域的药物治疗学、与心血管疾病相关的代谢性紊乱。
内容审核：杨琤韵项目审核：徐超
题图来源：站酷海洛
MCC号EN621121004有效期2022-12-14，资料过期，视同作废。
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