死亡率降低 89%，辉瑞新冠口服药 FDA 获批上市

发布时间：2021-12-23 16:57:05来源：丁香园

12月22日，辉瑞宣布那款可将住院或死亡率降低89%的新冠口服药PAXLOVID，获得了FDA紧急授权批准（EUA）。

此前，辉瑞曾于11月16日正式向美国FDA提交了紧急情况下的上市申请。FDA官网表示，这是FDA批准紧急授权的首个新冠口服抗病毒药物。

图源：辉瑞官网

住院或死亡风险降低89%

辉瑞的II/III期开发计划包括三项临床试验，分别为：住院或死亡风险高的成人感染者、住院或死亡风险低的成人感染者、已接触病毒人群的暴露后预防。

第一项试验（住院或死亡风险高的成人感染者）在今年7月开始入组，在11月初得到了中期数据：在症状出现后3天内开始治疗的患者中，住院和死亡风险降低了89%。

图源：辉瑞官网

12月15日，此项试验的最终结果出来了：与安慰剂相比，在症状发作后三天内接受治疗的患者中，新冠患者的住院或死亡率降低了89%，与中期分析一致。

在症状出现后5天内接受PAXLOVID治疗的患者，住院或死亡的风险与接受安慰剂相比降低了88%。

65岁或以上患者是住院或死亡风险最高的人群之一，PAXLOVID对此类患者的相对风险降低率为94%。

在研究进行的第5天，对499名患者进行的病毒载量测试显示，PAXLOVID相对于安慰剂将病毒载量降低了约10倍，表明其对新冠病毒具有强大的活性，并且是迄今为止报告的口服新冠药物中，病毒载量下降幅度最大的。

第二项试验（住院或死亡风险低的成人感染者）于今年8月启动，中期数据已出，结果表明，治疗组的住院率比安慰剂组降低了70%，无死亡病例，同时与安慰剂组相比病毒载量降低了10倍。

第三项试验（已接触病毒人群的暴露后预防）于今年9月启动，试验正在进行中。

跨越17年的研究

首款获得FDA批准的新冠口服抗病毒药PAXLOVID到底是什么？

新冠病毒是蛋白质包裹的单链RNA病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，它的复制必须在宿主细胞中完成。

想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA先会编码出2个大的多聚前体蛋白和4个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。

在水解过程中，起到关键作用一种酶叫做3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。

辉瑞研发的PAXLOVID实际上是一款复方抗病毒药物，包括PF-07321332和利托那韦（Ritonavir）两个部分。其中，PF-07321332正是一种新冠病毒的3CL蛋白酶抑制剂。

PF-07321332分子结构

图源：参考资料1

PF-07321332的研发也并非一日之功。

17年之前，在SARS-CoV流行时期，辉瑞的研发团队曾试图以Rupintrivir（人鼻病毒3C蛋白酶的不可逆抑制剂）为起点，设计SARS-CoV的3CL蛋白酶抑制剂。在经过了一系列优化后，得到了PF-00835231。

然而，随着SARS-CoV流行的结束，进一步的研究也被搁置。直到2020年新冠疫情爆发，研究发现，新冠病毒和SARS-CoV复制所需的3CL蛋白酶的序列在蛋白质切割的催化位点100%相同，辉瑞这才把差点被埋没了的PF-00835231翻出来继续开发。

研究前试验表明，PF-00835231的活性好且代谢稳定，但渗透性和口服吸收利用度却很低。因此，辉瑞研究团队在前一化合物的基础上经过进一步优化，得到了PF-07321332。

PF-07321332对病毒的抑制活性非常强，在表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa细胞和A549细胞中，PF-07321332的半抑制浓度IC50分别为62、99和56nM（IC50越低，活性越强。对比来看默沙东Molnupiravir的IC50为220nM，吉利德Remdesivir则是651nM。）

在进一步探索中，研究人员发现，CYP3A4（细胞色素P4503A4酶）在PF-07321332的药物代谢中起到重要作用，加入强CYP3A4抑制剂如利托那韦后，可以有效提高PF-07321332的治疗浓度。

至此，PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir)正式诞生。

PF-07321332（黑）与PF-07321332+利托那韦（红）（图源：参考资料1）

可用于12岁以上轻中症患者，暂未披露价格

辉瑞公司董事长兼首席执行官AlbertBourla表示：「PAXLOVID得到授权，给了我们用科学战胜疫情的信心。这种药物将改变治疗新冠的方式，因为它可以在家中服用，有望减轻医疗系统面临的压力。」

根据此次FDA的批准情况，PAXLOVID可用于治疗成人和儿童患者（12岁及以上，体重至少40公斤）的轻度至中度新冠肺炎，这类人的特点是新冠核酸检测结果呈阳性、有进展为重症（包括住院或死亡）的风险。

不过，辉瑞也表示，目前PAXLOVID不能用于严重或危重的需要住院治疗的新冠患者；暂不能用于新冠的暴露前或暴露后预防；不能连续使用超过5天。

12月16日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）也发布了建议：这种药可用于治疗不需氧疗、重症风险增加的新冠成人患者。

至于人们最关心的价格问题，辉瑞也给了回应。

辉瑞表示，会尽力将价格控制在可承受的范围内，让所有人都有公平获得此药的机会。在疫情期间，辉瑞公司会根据每个国家的收入水平进行分层定价，高收入和中高收入国家将比低收入国家支付更多。

辉瑞与药品专利池（MPP）签署了一项自愿许可协议，将允许95个低收入和中等收入国家销售PAXLOVID的仿制药，以此来扩大药物可及性。待监管机构批准后，全球仿制药制造商可向这95个国家/地区提供Paxlovid仿制药，辉瑞将不对这些国家的销售收取特许权使用费。

当前，辉瑞正在快速提高产能。辉瑞已经与美国政府达成协议，明年内提供1000万个疗程药物供应；同时，辉瑞将在明年扩大产能（8000万疗程提高到1.2亿疗程），提交新药申请（NDA）以获得全面的批准。（策划：地猫、z_popeye、gyouza）

题图来源：YouTube视频截图

参考资料：

[1]DAFYDDR.OWEN,etal."AnoralSARS-CoV-2MproinhibitorclinicalcandidateforthetreatmentofCOVID-19".Science2Nov2021DOI：10.1126/science.abl4784

[2]RobertL.Hoffman,etal."DiscoveryofKetone-BasedCovalentInhibitorsofCoronavirus3CLProteasesforthePotentialTherapeuticTreatmentofCOVID-19".J.Med.Chem.2020,63,21,12725–12747

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