太“卷”了！“性别之战”始于子宫，只为争取更多营养

发布时间：2021-12-30 22:06:31来源：生物谷

哺乳动物的胎儿依赖于胎盘提供营养和氧气。妊娠进展时，胎儿大小的增加对通过胎盘摄取营养的要求逐渐增加。根据物种的不同，妊娠中晚期，为了营养交换胎盘表面积增加5至15倍。10%到15%的婴儿在子宫内发育不良，通常表现出胎盘中血管的生长减慢。

然而，关于胎盘功能是如何形成及适应胎儿生长的需要，我们知之甚少。很有可能是这种显著的适应是对胎儿产生某种信号的反应，但具体是什么信号尚不清楚。

近日，剑桥大学科学家团队利用遗传操作小鼠，发现胎儿产生的一个关键信号IGF2控制妊娠晚期胎盘血管树的扩张。相关工作以题为"TheimprintedIgf2-Igf2raxisiscriticalformatchingplacentalmicrovasculatureexpansiontofetalgrowth"发表在"DevelopmentalCell"上。

早期的研究表明，IGF2会促进产生它的器官的生长。在人类中，脐带中的IGF2水平在妊娠29周和足月之间逐渐增加，过多的IGF2与过多的生长有关，而不足的IGF2与生长减少有关。IGF2水平越高，胎儿生长的越快。反之，胎儿生长的越慢。

在该研究中，研究人员明确证明胎儿会发出产生IGF2的信号，该信号通过脐带到达胎盘。IGF2的作用像一种经典的激素，它是由胎儿产生并进入胎儿血液，通过脐带和胎盘来发挥作用。IGF2蛋白在胎盘内皮细胞中高表达，明显高于周围环境滋养层细胞。

研究人员为了进一步探究胎儿源性IGF2是否在在胎盘发育过程中发挥直接，首先使用了一个条件性敲除外胚层细胞系（包含胚胎器官和内皮细胞）中Igf2的基因小鼠。敲除小鼠的胚胎重量和胎盘重量都明显减少。

接下来研究人员试图揭示与胎盘迷宫区（labyrinthinezone，Lz）缺陷相关的分子特征，在Igf2EpiKO的E19Lz样品中进行表达微阵列分析（E19Lz时胎儿对营养物质的需求达到最大值）。这些差异表达基因(DEGs)富集在与脉管系统发育和免疫有关的基因中。他们发现了一个血管生成受损的典型分子特征，减弱的血管生成素-tie2/TEK(酪氨酸激酶，内皮细胞)信号转导。除了血管通路(除了Angpt1，Angpt2,Tek，还包括Dll4,Egfl6,Fzd4，Pdgfc和Slit2)，鉴定出的表达微阵列与免疫反应相关的基因转录上调和白细胞游走有关。这些数据显示缺乏胎儿衍生的IGF2触发晚期血管生成素-tie2/TEK信号转导失调以及妊娠期内皮细胞（FPEC）增殖减少与胎盘巨噬细胞浸润相关的过度细胞死亡。

接着研究人员又采用五种基因修饰小鼠明确了IGF2由胎儿器官和分泌进入胎儿循环，刺激扩张Lz，将FPEC数据与胎儿生长需求相匹配。进一步机制研究发现在小鼠中，胎盘血管对IGF2的反应是由IGF2R受体介导的。

进一步使用条件敲除IGF1R和IGF2R受体在体外证实这些发现。内皮细胞Igf1r的有效纯合缺失(Igf1rECKO)对胎儿、整体无显著影响，也没有改变FPEC/Lz总的和相对的数量。令人惊讶的是，删除来自母体表达的内皮细胞的Igf2r等位基因(igf2recko)导致了FPEC/Lz在E16和E19百分比的下降。进一步免疫荧光证实CD31+细胞密度降低，FPEC/Lz总数量在E16时也显著降低。

有趣的是，产生IGF2和IGF2R的两个基因是印记基因，“印记”基因上的分子识别它们的亲本来源，并可以选择打开或关闭基因。通常这些基因的两个副本都处于活动状态。但在某些情况下，两个副本中只有一个被开启，哪个副本处于活动状态，取决于来源的父级。

关于印记基因的一个理论是，父系表达的基因是主导性的、利己的，它们想从母亲那里获取更多的资源。但是母系表达的基因要平衡这些需求。在这种情况下，只有从父亲那里继承来的igf2基因的副本是活跃的，而只有从母亲那里继承来的igf2r的副本是活跃的。在该研究中，父亲的基因驱动胎儿去寻求更大的血管和更多营养，而胎盘中母亲的基因试图控制她提供多少营养。父系基因与母系基因在胚胎发育之初就开始进行一场比赛。

不过更为重要的是，此项研究将有助于更好地了解胎儿、胎盘和母亲在怀孕期间如何相互交流的分子机制。确立了IGF2的关键作用，开启了胎盘功能研究的新思路，并且对于建立测量胎儿IGF2水平的方法，以及开发药物使IGF2水平正常化或促进胎盘血管系统正常发育的方法有促进作用。

参考文献

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580721009941?via%3Dihub

撰文|Ann

编辑|小耳朵