择优而选：速效胰岛素类似物助力胰岛素泵治疗

发布时间：2021-12-31 17:36:21来源：idiabetes

编者按

胰岛素泵应用于临床已经有40多年的历史，近10年来，相关技术方面取得了重大进展。胰岛素泵治疗是胰岛素强化治疗的重要手段之一，它可以最大程度地模拟人体胰岛素的生理性分泌模式，更好地实现糖尿病患者的血糖管理[1]。在胰岛素泵这一优秀技术的承载下，如何选择胰岛素制剂以实现最大临床获益呢？

多方获益：

胰岛素泵治疗具有多重优势和临床获益

胰岛素泵进入中国市场20余年，目前个人长期用泵者近6万。根据调查数据，估算每年接受短期胰岛素泵强化治疗的患者超过百万。胰岛素泵原则上适用于所有需要应用胰岛素治疗的糖尿病患者，带来多重临床获益[1]。

有效控糖

一项纳入25项RCT的荟萃分析[2]证实，在成人及儿童T1DM患者中，持续皮下胰岛素输注（CSII）比每日多次皮下注射（MDI）更好地降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平（MD0.37%，95%CI：0.24~0.51；P=0.000）。近期一项RCT研究，纳入55例T1DM且伴有蛋白尿的患者，随机接受传感器增强胰岛素泵（SAP）或每日多次注射（MDI）治疗1年，评价SAP治疗前后TIR的变化和蛋白尿的变化。结果显示，CSII较MDI显著提高TIR（3.9~10mmol/L），由46.9%提高至64.3%（P=0.0003），HbA1c由9.1%降至7.8%（P<0.0001）,尿蛋白肌酐比降低15%（P=0.049）[3]。

降低低血糖风险

一项荟萃分析显示，在T1DM患者中，MDI治疗出现严重低血糖的风险是CSII治疗的4.19倍（RR=4.19，95%CI：2.86~6.13）[4]。我国一项针对T2DM患者进行为期2周的研究，306例、303例患者分别使用CSII治疗、MDI治疗，结果显示，CSII组低血糖发生率远低于MDI组（1.63%vs.5.94%，P<0.01）[5]。

降低血糖变异性

澳大利亚的一项回顾性真实世界研究，纳入506例T1DM患者，其中，CSII组164例、MDI组342例。这些患者的平均年龄为38.0±15.3岁，病程为17.0±13.7年，HbA1c水平为8.0%±1.5%。随访4.1±3.6年后，结果显示CSII组HbA1c变异系数更小（6.7vs.9.3，P<0.001），而且，其中56例患者由MDI治疗转为CSII治疗后，HbA1c变异系数会降低（P=0.004）（图1）[6]。这充分证实，CSII可降低长期血糖变异性。

图1.使用胰岛素泵治疗，可降低长期血糖变异性

降低糖尿病并发症风险

一项来自瑞典的国家糖尿病登记注册研究，对2005~2012年18168例T1DM患者的数据进行回顾性分析，其中2441例接受CSII治疗，15727例接受MDI治疗。结果显示，与MDI组相比，CSII治疗可降低心血管死亡率，降低29%的致死性/非致死性冠心病，降低45%的致死性冠心病，降低42%的致死性心血管疾病（冠心病或中风），全因死亡率降低27%（图2）[7]。

图2.胰岛素泵治疗可降低T1DM患者的CVD死亡风险

另一项前瞻性队列研究纳入12~20岁、病程>5年、CSII或MDI治疗>12个月的989例T1DM患者。结果显示，CSII较MDI相比可显著降低34%视网膜病变和36%周围神经病变的风险（P<0.05）[8]。

经济成本效益高，改善生活质量

一项以人群为基础、纳入446个糖尿病中心的大规模研究显示，T1DM患者采用CSII治疗，每日胰岛素剂量较MDI减少0.14u/kg[9]。一项纳入5项RCT的荟萃分析显示，在T2DM患者中，相较于MDI，CSII可节约每日胰岛素剂量0.25u/kg[10]。此外，CSII在治疗满意度、治疗对日常活动的干扰方面较MDI更具优势[11]。

综上所述，胰岛素泵治疗具有安全有效降糖、降低血糖变异性、降低糖尿病并发症风险、改善生活质量等多重临床获益，且具有良好的经济成本效益。基于近年来累积的证据，《中国胰岛素泵治疗指南（2021版）》对胰岛素泵疗效的临床证据进行了总结，要点如下[1]：

新诊断T2DM患者短期CSII强化治疗可以达到理想的血糖控制，促进胰岛β细胞功能恢复，部分患者能够获得较长时间的临床缓解。

围手术期高血糖患者CSII治疗可以显著降低术后感染率、促进伤口愈合、缩短住院时间。

T1DM患者尤其是在生长发育期的青少年儿童T1DM、妊娠期糖尿病和血糖波动大的T2DM患者，长期CSII治疗的疗效优于MDI治疗。

在胰岛素用量大、基线HbA1c高以及MDI治疗效果不佳的T2DM患者中，CSII比MDI降糖效果更优。

利刃出鞘：

门冬胰岛素满足胰岛素泵中制剂稳定性的需求

临床上，胰岛素泵广泛地应用于不同场景进行短期或长期治疗，覆盖人群广泛。但不可忽视的是，堵管一直是胰岛素泵使用过程中的常见问题，可导致胰岛素输注异常，使患者面临酮症和糖尿病酮症酸中毒的风险。而胰岛素制剂的稳定性与管道阻塞相关，所以胰岛素泵中理想的胰岛素需要具有良好的稳定性。

等电点

胰岛素是蛋白质分子，具有两性电离的性质，在溶液中带正、负电荷。当蛋白质溶液处于某一pH时，蛋白质解离成正、负离子的趋势相等，净电荷为零，此时溶液的pH称为蛋白质的等电点。当蛋白质处于pH值为其等电点的溶液中时，溶解度最小，最容易形成沉淀析出[12]。在胰岛素泵给药过程中，由于二氧化碳的不断渗入，使导管内溶液的pH值逐渐降低而趋近于胰岛素制剂的等电点，进而发生等电点沉淀[13]。理论上讲，在胰岛素溶液pH值降低过程中，胰岛素等电点越低，越不容易发生等电点沉淀。

门冬胰岛素等电点仅为5.1。试验表明，在胰岛素溶液pH值不断下降的酸化过程中，相较其他速效胰岛素类似物及人胰岛素，门冬胰岛素发生沉淀的环境pH值更低，最晚形成沉淀，不易发生堵管[13]。

纤维化

胰岛素较长时间储存于储药器中，受不同环境因素的影响（pH变化、暴露于较高温度、震荡和/或接触疏水表面等），可能诱导胰岛素构象改变，导致胰岛素沉淀、化学降解和/或纤维。胰岛素纤维化是指胰岛素分子错误折叠并相互连接，聚集形成不溶性纤维，导致输注管路阻塞，影响胰岛素输注[14]。门冬胰岛素注射液中添加锌作为稳定剂，可以增加胰岛素的稳定性，促使胰岛素自身结合成六聚体，减少胰岛素纤维化[12,15]。

基于循证：

泵中优选的速效胰岛素类似物

新指南建议，速效胰岛素类似物或短效人胰岛素可用于胰岛素泵，速效胰岛素类似物效果更佳[1]。门冬胰岛素是速效胰岛素类似物的代表，其B28位脯氨酸被天门冬氨酸代替，使得六聚体和二聚体很快分解为单体，此外，带电荷的门冬氨酸和B21位谷氨酸相互排斥也有助于单体形成。这一独特的分子结构，使得门冬胰岛素更容易解离，加速吸收[16]。

一项RCT研究比较了在实验室环境中诺和锐®、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素在标准CSII导管使用过程中的早期（3天内）和晚期（5天内）的堵管情况。结果显示，诺和锐®的堵管可能性最低，谷赖胰岛素的估计堵管风险是诺和锐®的6.8倍（OR=6.8，P=0.0003）[17]。

一项在全球12个国家44个研究中心进行的随机、开放、交叉临床RCT，纳入已使用胰岛素治疗≥2年、使用胰岛素泵≥6个月的256例T1DM成人患者，随机分为三组，按照不同顺序分别接受诺和锐®、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素各13周。结果显示，诺和锐®在胰岛素泵中的堵管发生率和不能解释的高血糖（>16.7mmol/L）发生率均为最低（图3）[18]。

图3.门冬胰岛素堵管发生率、不能解释的高血糖（>16.7mmol/L）发生率最低

结语

胰岛素泵是目前模拟生理性胰岛素分泌模式的最佳治疗方案，在糖尿病治疗中具有多重临床获益。在临床中使用胰岛素泵时，需重点考虑胰岛素泵中胰岛素制剂的稳定性。门冬胰岛素的理化稳定性好，堵管率低，是胰岛素泵中的优选胰岛素制剂。

参考文献

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[1]中国胰岛素泵治疗指南(2021年版).中华内分泌代谢杂志.2021;37(8):679-701.

[2]BenkhadraK,etal.Endocrine.2017;55(1):77-84.

[3]RanjanAG,etal.DiabetesCare.2020;43(11):2882-2885.

[4]PickupJC,SuttonAJ.DiabetMed.2008;25(7):765-774.

[5]YangH,etal.JIntMedRes.2014;42(4):1002-1010.

[6]ScottES,etal.BMJOpen.2019;9(12):e033059.

[7]SteineckI,etal.BMJ.2015;350:h3234.

[8]ZabeenB,etal.PLoSOne.2016;11(4):e0153033.

[9]KargesB,etal.JAMA.2017;318(14):1358-1366.

[10]PickupJC,etal.DiabetesCare.2017;40(5):715-722.

[11]CherubiniV,etal.Endocrine.2014;51(1):43-51.

[12]BrangeJ,etal.StabilityandCharacterizationofProteinandPeptideDrugs:CaseHistories[M].PlenumPress,NewYork,1993.Chapter11

[13]PoulsenCetal.DiabTechnolTher.2005;7:142-150.

[14]KerrD,etal.JDiabetesSciTechnol.2013;7(6):1595-1606.

[15]FrankærCG,etal.JStructBiol.2017;199(1):27-38.

[16]BodeBW.EndocrPract.2011;17(2):271-280.

[17]KerrD,JDiabetesSciTechnol.2008;2(3):450-455.

[18]VanBonAC,etal.DiabetesTechnolTher.2011;13(6):607-614.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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