2022 ADA指南更新：非奈利酮闪亮登场！

发布时间：2022-01-12 17:31:12来源：idiabetes

——解读2型糖尿病合并CKD患者管理新策略

近日，2022版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》更新发布[1]。其中，关于2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）的治疗，新药非奈利酮（Finerenone）首次亮相并获强烈推荐，这作为2022ADA指南的一大更新亮点引发临床高度关注。

一、要点速览：T2D合并CKD患者全面管理策略，2022ADA指南主要建议有哪些？

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CKD的筛查

糖尿病患者CKD的全面管理包括筛查和治疗两大部分。关于筛查，对于病程≥5年的1型糖尿病患者以及所有T2D患者，2022ADA指南建议每年至少应检查1次尿白蛋白（如尿白蛋白肌酐比，UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）；对于UACR≥300mg/g或eGFR30~60ml/min/1.73m2的糖尿病患者，建议每年至少检测2次以指导治疗[1]。指南同时指出，对于UACR≥300mg/g的CKD患者，建议将UACR降低≥30%以减缓CKD进展。

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CKD的治疗

糖尿病患者CKD治疗包括营养学治疗、基础疾病治疗及药物干预等各个方面。对于非透析的CKD3期及以上患者，每日蛋白最大摄入量应为0.8g/kg体重；对于透析患者，则应考虑适当增加蛋白摄入量[1]。基础疾病治疗包括良好的控糖、降压等，对于合并高血压患者建议应用ACEI/ARB类药物，但对于血压正常者不建议使用[1]。

除以上标准治疗外，2022ADA指南对T2D合并CKD治疗的最大更新是首次引入新药非奈利酮，并进行了强烈推荐[1]：

对于存在心血管事件或CKD进展风险增加，或不能使用SGLT2抑制剂的CKD患者，推荐使用非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，以降低CKD进展及心血管事件风险。A

二、循证依托：非奈利酮“锋芒初露”，2022ADA指南强烈推荐的依据何在？

非奈利酮首次登上ADA指南舞台，并获最高级别推荐，是基于近年来新出现的充分循证医学证据。下面让我们一起来看看，非奈利酮的主要临床研究证据有哪些？其能为T2D合并CKD患者带来怎样的临床获益？

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FIDELIO-DKD研究：非奈利酮获ADA指南推荐及美国FDA批准的关键研究

非奈利酮Ⅲ期临床项目包括FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项研究，共纳入全球超过1.3万例患者，涵盖从早期到晚期不同疾病严重程度的CKD合并T2D患者，旨在评估在接受标准治疗基础上，非奈利酮与安慰剂相比在肾脏和心血管方面的获益。

其中，FIDELIO-DKD研究首先于2020年10月公布结果[2]，这一里程碑式研究使非奈利酮成为第一个被证实可为T2D合并CKD患者带来心肾获益的MRA类药物！

FIDELIO-DKD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的Ⅲ期研究，入组来自全球48个国家5734例T2D合并CKD患者。在标准治疗基础上，患者随机接受非奈利酮10mg/20mg每天1次口服（n=2833）或安慰剂治疗（n=2841）；标准治疗包括降糖治疗和最大耐受剂量的RAS阻断剂，如ACEI或ARB。中位随访2.6年。入选标准覆盖了中重度CKD伴T2D患者，UACR在30~5000mg/g范围之间，eGFR≥25~<75ml/min/1.73m2。

结果显示，非奈利酮显著改善肾脏和心血管结局：

肾脏结局：非奈利酮显著降低主要肾脏事件复合终点（肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或因肾病死亡）风险达18%（HR=0.82，95%CI：0.73~0.93，P=0.001，图1）[2]。

图1.FIDELIO-DKD研究：

非奈利酮显著降低主要肾脏事件复合终点风险

心血管结局：非奈利酮显著降低关键次要心血管事件复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%（HR=0.86，95%CI：0.75~0.99，P=0.03，图2）[2]。

图2.FIDELIO-DKD研究：

非奈利酮显著降低关键次要心血管事件复合终点风险

基于FIDELIO-DKD研究的有力证据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年7月批准非奈利酮用于降低CKD伴T2D成人患者的eGFR持续下降、终末期肾病（ESRD）、心血管死亡、非致死性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。2022ADA指南首次纳入非奈利酮并强烈推荐其用于治疗T2D合并CKD患者，FIDELIO-DKD研究是主要循证支撑。2022ADA指南还特别指出，该研究总体人群中有4.5%患者已接受SGLT2抑制剂治疗，在此基础上非奈利酮仍能带来进一步获益[1]。

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其他更多新证据不断涌现：FIGARO-DKD及FIDELITY研究

继FIDELIO-DKD研究之后，FIGARO-DKD及FIDELITY研究于2021年陆续发布，为非奈利酮治疗T2D合并CKD患者肾心获益再添力证。

FIGARO-DKD研究[3]：这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的Ⅲ期临床研究，共纳入全球47个国家7437例T2D合并轻中度CKD患者。在标准治疗（患者可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗）基础上，患者随机接受非奈利酮10mg/20mg每天1次口服或安慰剂治疗，中位随访3.4年。在标准治疗基础上，非奈利酮显著降低心血管事件复合终点风险13%，降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点风险23%。

FIDELITY研究[4]：这是一项预先设定的荟萃分析，汇总了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项研究的个体化患者数据，共纳入13171例T2D合并轻至重度CKD患者，在标准治疗基础上随机接受非奈利酮或安慰剂治疗，中位随访3年。在标准治疗基础上，非奈利酮显著降低eGFR持续下降≥57%的肾脏复合终点风险23%，降低心血管事件复合终点风险14%。

FIGARO-DKD及FIDELITY研究再次证实，在T2D合并严重程度不等的广泛CKD患者中，非奈利酮可显著延缓肾病进展，并改善心血管结局，其主要结果如表1所示[3-6]。

表1.FIGARO-DKD及FIDELITY研究主要结果一览

（非奈利酮组vs.安慰剂组）

三、临床前景：非奈利酮或改变糖尿病肾病治疗格局

糖尿病患者合并CKD的疾病负担严重，过去多年其治疗进展缓慢而艰难，即使应用现有标准治疗，T2DM合并CKD患者仍存在相当高的肾病进展和心血管疾病残留风险[7,8]。临床亟需新型治疗方法来进一步改善患者预后，非奈利酮的出现为突破现有治疗困境提供了新的有力手段。

那么，非奈利酮为何能够为T2D合并CKD患者带来肾心获益？从机制来看，盐皮质激素受体（MR）过度活化可导致肾脏（蛋白尿、肾小球硬化等）、心脏（心肌肥厚、心室重构、心肌缺血/梗死等）、血管（纤维化、僵硬度增加等）等靶器官损害。因此，阻断MR过度激活是T2D合并CKD的重要治疗靶点。作为新一代非甾体高选择性MRA，相较于既往甾体类MRA，非奈利酮对MR选择性更高、亲和力更强，效力强大的同时安全性更佳[9]，可有效阻断盐皮质激素受体过度活化带来的多种损害。

目前，非奈利酮是唯一获美国FDA批准用于治疗T2D合并CKD患者的MRA。近日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准非奈利酮用于成人患者治疗与T2D相关的慢性肾脏病。在我国，非奈利酮已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提出上市申请，正处于审评阶段。

四、结语

2022ADA指南重大更新，首次纳入并强烈推荐非奈利酮治疗T2D合并CKD患者，打开了糖尿病肾病治疗的新格局。非奈利酮是首个被证实可为T2D合并CKD患者带来肾脏和心血管获益的MRA类药物，拥有FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY研究的有力循证支持，临床应用前景广阔。期待该药能尽早在中国获批，以造福更多患者。

参考文献

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1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2022;45(Suppl1):S1-S264.

2.BakrisGL,etal.NEnglJMed.2020;383(23):2219-2229.

3.PittB,etal.NEnglJMed.2021;385(24):2252-2263.

4.AgarwalR,etal.EuropeanHeartJournal(2021)00,1–12.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab777.

5.FilippatosG.Finerenoneinpatientswithstage1-4chronickidneydiseaseandtype2diabetes:asecondaryanalysisofheartfailurefromtheFIGARO-DKDtrial.Presentedat2021AHAmeeting.

6.FilippatosG.Finerenoneinmildtoseverechronickidneydiseaseandtype2diabetes:aFIDELITYsubgroupanalysisonheartfailureoutcomes.Presentedat2021AHAmeeting.

7.BrennerBM,etal.NEnglJMed.2001;345(12):861-869.

8.ShunanF,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2018;19(4):1470320318803495.

9.BarfackerL,etal.ChemMedChem.2012;7(8):1385-1403.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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