NMDAR脑炎与畸胎瘤——难兄难弟还是沆瀣一气？

发布时间：2022-01-15 13:40:12来源：医脉通神经科

抗NMDAR脑炎作为神经科最常见的自身免疫性脑炎，相信大家都不陌生，而畸胎瘤似乎就是与它配套的必筛项目。事实上，两者协同出现的情况不甚频繁，似乎这对小伙伴之间存在某些特殊关系。那么，这对“兄弟”之间究竟存在什么纠葛，我们应该如何正确对待呢，本文将带你一探究竟。

作者：Tsai

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流量明星们的背景

抗NMDAR脑炎作为一类最常见的自身免疫性脑炎，目前俨然成为神经免疫界的“流量明星”。具体而言，该病与脑脊液（CSF）中靶向NMDAR细胞外表位的GluN1（NR1）亚基的IgG有关。自身抗体通过交联和封闭NR1亚基，介导NMDAR内化，从而导致突触NMDAR簇的表面密度降低，使得谷氨酸能突触功能障碍。该病在20-40岁人群多发，女性为主，可由病毒前驱症状开始，继发一系列特征性症状，包括精神症状、记忆力下降、认知功能障碍、癫痫发作、意识障碍、睡眠障碍等症状。此外，抗NMDAR脑炎与多种肿瘤有关，包括畸胎瘤、小细胞肺癌和卵巢囊腺纤维瘤，其中以卵巢畸胎瘤最为多见。

卵巢畸胎瘤是最常见的卵巢生殖细胞肿瘤（germcelltumors，GCT），以良性囊性畸胎瘤最为多见（>95%）。而畸胎瘤指向体细胞型细胞群分化的肿瘤，常包括自然衍生自外胚层、内胚层和中胚层的细胞群。其分类包括成熟畸胎瘤(matureteratom，MT)、恶性转化的MT、未成熟畸胎瘤(immatureteratoma，IT)和高度特化的单皮畸胎瘤（表1）。多数畸胎瘤一般为良性，罕见体细胞突变导致的恶性病变。

表1畸胎瘤的分类与特征

GCT：生殖细胞肿瘤；IT：未成熟畸胎瘤；MT：成熟畸胎瘤。

恩怨情仇找相关

2007年Dalmau教授团队首次报道了抗NMDAR脑炎与卵巢畸胎瘤之间的关联——卵巢畸胎瘤主要与女性青少年和成人有关，提示其潜在病因。随后针对女性卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎的相关性和特征的研究逐渐成为热点（表2）。

①人口学特征：总体抗NMDAR脑炎的患者平均年龄为23.14±6.59岁，也有研究提示为23.3岁（范围14-36岁），而其合并卵巢畸胎瘤时总体平均年龄为23.97岁，范围为7-55岁。根据抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤类型可将其分为2大类，包多数为合并MT，但也有约11.8%的患者合并IT，后者与更高的死亡风险直接相关。在发病年龄上，合并MT的患者的年龄在15-45岁之间（中位数25），而合并IT者年龄相对更轻，为12-38岁（中位数22）。

此外，在抗NMDAR脑炎的种族研究中，亚洲人和非洲人比白人或西班牙裔患者畸胎瘤发病率更高。HLA-A和HLA-DRB1这两个等位基因与疾病易感性可能有关。

②病理组织学发现：多数抗NMDAR脑炎患者合并的卵巢畸胎瘤多为单侧MT，且以右侧多发（无统计学差异）；与脑炎相关的卵巢畸胎瘤的平均大小为3.48cm，最小为1cm。此外，IT病灶比MT更大（9-11cm）。此外，96%的抗NMDAR脑炎相关畸胎瘤中存在神经组织，且存在更多的B细胞、T细胞和成熟树突细胞的炎症浸润，提示其中的神经组织的存在可能参与发病。

③临床表现：约64.7%的抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤的患者会出现前驱症状和神经系统相关症状。前驱症状被定义为出现在第一个神经系统症状之前的体征，包括头痛、感染体征（发烧、上呼吸道症状）和胃肠道症状（呕吐、腹泻）。神经系统症状较为多样，主要包括精神和行为障碍、记忆障碍、癫痫发作、意识下降、不自主运动、言语障碍、自主神经功能障碍以及中枢通气不足或呼吸机等表现。

④预后：复发被定义为在至少两个月的改善或稳定后先前症状恶化，或出现新的症状，该病的复发率在7.1%，而既往研究为20–24%，可能与早期干预和二线治疗推广有关。症状恶化一般指mRS增加≥1分，研究发现去除畸胎瘤对实现最终康复、降低复发风险和改善长期预后至关重要。

⑤畸胎瘤发生率：女性约占抗NMDAR脑炎患者的80%，是卵巢畸胎瘤的好发人群（总体发病率约37.4%），但这些发病率可能与计算方式有关。

表2女性卵巢畸胎瘤与抗NMDAR脑炎相关性及特征研究汇总

GCT：生殖细胞肿瘤；IT：未成熟畸胎瘤；MT：成熟畸胎瘤。

按图索骥，机制探索

卵巢畸胎瘤被认为抗NMDAR脑炎的诱因。既往有研究认为，NMDAR可能在卵巢畸胎瘤细胞表面表达，肿瘤细胞上针对NMDAR的免疫反应导致产生抗NMDAR自身抗体。卵巢畸胎瘤细胞源自人类胚胎干细胞，可表达各种体细胞衍生物，且可能包含神经胶质细胞和NMDAR等神经结构（在抗NMDAR脑炎相关卵巢畸胎瘤中表达更多）。神经胶质组织可能参与触发或维持与自身免疫性脑炎相关的抗肿瘤反应，而其中发育不良的神经元可能是NMDAR自身抗原的潜在来源。总体而言，抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤具有更多的神经胶质成分一级炎症浸润，以及B细胞、浆细胞和树突细胞过表达，符合三级淋巴结构(TLS)（图）。也有有证据表明肿瘤浸润B细胞可以在体外合成NMDAR抗体。

图卵巢畸胎瘤相关抗NMDAR脑炎发病机制的假设机制

(A)卵巢畸胎瘤具有畸胎瘤肿瘤细胞、散发性神经胶质细胞和炎性浸润以及具有生发中心的三级淋巴结构(TLS)的细胞组成，NMDAR在卵巢畸胎瘤细胞表面表达。(B)卵巢畸胎瘤的TLS包括CD4+T细胞区、CD20+B细胞区、浆细胞、抗NMDAR自身抗体、中枢记忆细胞和成熟树突状细胞。成熟的树突状细胞捕获NMDAR的抗原并将抗原片段通过MHCII类复合物呈递给CD4+T细胞，诱导T细胞活化、分化和增殖；活化的CD4+T细胞然后诱导B细胞分化为浆细胞，随后产生IgG自身抗体，随后免疫细胞和自身抗体在血流和淋巴系统中循环并穿过血脑屏障进入CSF。(C)自身抗体主要针对大脑的海马体部和前额叶皮层的NMDAR，诱导其结合于交联，改变其表面动力学并破坏与突触蛋白（如Ephrin-B2受体）的相互作用，最终导致NMDAR的内化和降解，降低了突触和突触外NMDAR密度。(D)NMDAR的原始成分包括四个结构域：细胞外氨基末端结构域(ATD)、双叶激动剂结合结构域(ABD)、成孔跨膜结构域(TMD)和细胞内羧基末端结构域域(CTD)，共同形成一个中央离子通道孔。

卵巢畸胎瘤和抗NMDAR脑炎之间的疾病关联目前并未明确。卵巢粘液性囊腺瘤也可能引起抗NMDAR脑炎，提示抗NMDAR脑炎相关肿瘤谱系更广。同样的，卵巢畸胎瘤还可能导致眼阵挛-共济失调综合征（不自主的多向眼扫视和自主协调能力丧失)。

火眼金睛，各个击破

①识别和诊断

合并卵巢畸胎瘤和抗NMDAR脑炎的筛查和识别对于早期治疗改善预后十分重要：在临床表现方面，患者常表现为急性发作的神经精神症状，以及对抗精神病药物无反应的情况，可通过实验室检查（血清和CSF）和影像学检查，包括盆腔超声、MRI、CT和脑电图进行鉴别诊断。约67%的患者头颅MRI可正常，但90%的抗NMDAR脑炎患者出现异常脑电，FDG-PET有助于评估患者脑内变化并筛查可能的肿瘤。

在诊断方面，抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤时往往会出现更严重的神经系统症状，较为复杂且具有非特异性，常被误认为是病毒性脑炎、原发性精神障碍、药物滥用、抗精神病药恶性综合征等。针对患者CSF或血液中受体的GluN1亚基的IgG自身抗体是目前其唯一的特异性诊断检查，但抗体阴性时仍需筛查畸胎瘤。

②治疗

作为抗NMDAR脑炎的诱发因素，卵巢畸胎瘤切除被认为是疾病治疗的重要步骤，可改善患者的预后并减少复发。许多神经科医生认为，卵巢畸胎瘤一旦被发现就应该及时切除，全身和神经系统并发症不应被视为手术禁忌症。

此外，免疫调节治疗也是十分关键。包括类固醇、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换等一线治疗，以及如利妥昔单抗或环磷酰胺等二线治疗。对于剩下的约10%的无效患者可使用三线治疗，如硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）或托珠单抗（一种IL6R拮抗剂）。多数患者会对免疫治疗有效，但单独使用免疫抑制剂往往无法治愈该病，而去除畸胎瘤可能具有治愈效果，将手术和免疫疗法结合才能最大程度地发挥临床效应和充分康复的效果。

③结局评估

目前关于抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤的患者的结局研究较多。早期肿瘤切除和免疫治疗被认为是良好结局（mRS）的预测因素；而延迟治疗≥4周、开始治疗4周内无改善被认为是发病1年时功能状态不佳（mRS≥4）的预测因素。≥75%的患者在肿瘤切除后完全康复或仅有轻微后遗症，可能与难治性抗NMDAR脑炎患者的卵巢畸胎瘤复发有关。

总结

抗NMDAR脑炎种卵巢畸胎瘤的总体发病率为37.4%，但卵巢畸胎瘤患者抗NMDAR脑炎的发生率目前尚不明确。两者间存在复杂的关联，及时筛查和识别，早期肿瘤切除和免疫治疗有助于改善疾病预后。

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