进展 | Olezarsen抑制载脂蛋白C-Ⅲ生成，对中度高甘油三酯血症和心血管疾病高危患者的影响

发布时间：2022-01-19 21:44:13来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

在流行病学、遗传学和临床研究中，甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病的高风险相关。然而截止目前，甘油三酯对动脉粥样硬化性心血管疾病的直接作用仍未得到完全证实。有人认为，载脂蛋白C-Ⅲ可能通过增强血管壁炎症直接发挥致动脉粥样硬化作用，并通过促进高甘油三酯血症间接发挥致动脉粥样硬化作用。此外，流行病学研究得出结论，载脂蛋白C-Ⅲ水平可预测心血管疾病风险和心血管死亡率。

Olezarsen（也称为ISIS678354；AKCEAApociiLRx）是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC3mRNA，以抑制载脂蛋白C-Ⅲ蛋白的产生。已证实Olezarsen可降低甘油三酯水平轻度升高的健康个体的血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平，但其对高危人群的影响尚未确定。

近日，一篇发表在EuropeanHeartJournal杂志上的研究探讨了在甘油三酯水平为200–500mg/dL（2.26–5.65mmol/L）且存在动脉粥样硬化性心血管疾病高风险的患者群体中，载脂蛋白CⅢ抑制剂Olezarsen对甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平的影响。让我们一起看看吧。

研究目的

高甘油三酯血症与心血管事件风险增加相关。Olezarsen是一种针对肝脏APOC3mRNA的N-乙酰-半乳糖胺结合反义寡核苷酸，该临床试验评估了Olezarsen通过抑制载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）的产生，以降低心血管疾病高危患者或已确诊心血管疾病患者的甘油三酯水平的效果。

研究方法及结果

该研究是一项针对114名空腹血清甘油三酯水平在200–500mg/dL（2.26–5.65mmol/L）的患者进行的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究。

患者接受Olezarsen治疗（每4周10或50毫克，每2周15毫克，或每周10毫克）或皮下注射生理盐水安慰剂对照6-12个月。

研究的主要终点是从基线到干预至第6个月的空腹甘油三酯水平的百分比变化。

患者空腹甘油三酯水平基线中位数（四分位区间）为262（222–329）mg/dL[2.96（2.51–3.71）mmol/L]。

Olezarsen治疗组，甘油三酯平均百分比减少：

每4周10mg：减少23%；

每2周15mg：减少56%；

每1周10mg：减少60%；

每4周50mg：减少60%；

安慰剂组，甘油三酯增加6%（与安慰剂组相比，P值范围为0.0042至<0.0001）。

图1Olezarsen对空腹甘油三酯水平的影响。

(A)从基线到主要终点分析时间点的甘油三酯的最小二乘法平均变化百分比。

(B)每个剂量组的甘油三酯的时间变化。误差条表示95%的置信区间。

载脂蛋白CⅢ、极低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B也显著降低。

图2脂蛋白C-Ⅲ、总胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白B、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的最小二乘法平均变化百分比。

误差条表示95%的置信区间。主要分析时间点是每周给药的第27周，每月给药的第25周。

Olezarsen组中没有血小板计数、肝功能或肾功能改变。最常见的不良事件是注射部位的轻度红斑。

图3Olezarsen的潜在临床适应证。

甘油三酯水平代表一个连续的风险，1.7-5.6mmol/L（150-500mg/dL）主要代表心血管疾病风险（心血管疾病预防），5.6-10.0mmol/L（500-885mg/dL）代表心血管疾病和胰腺炎风险，>10.0mmol/L主要代表家族性乳糜血症综合征和多因素乳糜血症综合征患者的胰腺炎风险（由乳白色血浆代表）。

计划中的3期剂量为每月50和80毫克皮下注射的）Olezarsen治疗将有望大幅降低整个高甘油三酯血症的甘油三酯水平。

研究结论

中度高甘油三酯血症和心血管疾病高危患者接受Olezarsen治疗，可显著降低载脂蛋白CⅢ、甘油三酯和致动脉粥样硬化脂蛋白水平。

来源：

ApolipoproteinC-Ⅲreductioninsubjectswithmoderatehypertriglyceridaemiaandathighcardiovascularrisk.EurHeartJ.2022;ehab820.doi:10.1093/eurheartj/ehab820.

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