肌醇治疗不育男性有效性的Meta分析
发布时间：2022-01-20 13:09:48来源：泰怡康成
摘要
目的评价补充肌醇（MI）治疗不育男性的有效性。方法检索PuBMed、theCochraneLiBrary、EｍBase、中国知网（CNKI）数据库，检索时间范围为建库至2021年1月。纳入关于补充MI治疗不育男性的临床实验文献，严格筛选文献、提取资料后，采用RevMan5软件对文献进行质量评价和Meta分析。结果纳入９篇临床实验文献，共1005例患者，MI治疗能提高不育男性的精子浓度［OR（95％CI）：429（２）］、精子总数［OR（95％CI）：908（066～1749）］、精子活力［OR（95％CI）：81（496～117）］和精子正常形态率［OR（95％CI）：49（223～595）］，并提高临床妊娠率［OR（95％CI）：59（188～1545）］，但对生殖激素无显著影响（P＞０）。结论补充MI可以改善不育男性的精子质量和临床结局，对生殖激素无显著影响，但补充MI治疗不育男性的临床价值尚需更大规模的前瞻性随机对照实验进一步验证。
关键词
肌醇；不育男（雄）性；少精子症；弱精子症；畸形精子症；精子；精液分析；辅助生殖技术；
不孕不育是指夫妻双方同居１年以上，未采取任何避孕措施的情况下没有怀孕的症状。其中，由男性因素引起的不孕不育约占其中的50％［１］。氧化应激（oxidativestress）是导致男性不育的病理因素之一，活性氧（reactiveoxygensPeCIes，ROS）与男性不育也密切相关［２］。高水平的ROS会中和精浆中的抗氧化剂，导致氧化应激，损伤男性精子细胞核和线粒体中的DNA，导致不育［３］。氧化应激还可以间接影响下丘脑⁃垂体⁃睾丸轴，扰乱性激素分泌，破坏男性生殖系统［４］。因此，抗氧化系统对平衡过量产生的ROS具有重要作用。口服抗氧化剂可以清除体内多余的ROS，维持机体的氧化还原动态平衡，治疗男性不育症［５］。目前认为，肌醇（myo⁃insitol，MI）是一种能够有效改善精子质量的抗氧化剂［６］，MI及其衍生物广泛分布于哺乳动物的组织细胞中，并参与男性射精后精子的运动、诱导顶体反应、获能，以及与卵母细胞膜相互识别等一系列复杂的受精过程［７］。补充MI治疗男性不育症的报道日益增多，本研究通过Meta分析评价MI治疗男性不育症的疗效，以期为临床用药提供可靠依据。
1资料与方法
1.1检索策略
计算机检索PuBMed、theCochraneLiBrary、EmBase、中国知网（CNKI）数据库，检索时间范围为建库至2021年1月，所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词：肌醇、精液质量、精子参数、少弱畸形精子症OAT）、男性不育、夫精人工授精（AIH）、体外受精⁃胚胎移植（IVF⁃ET）、卵细胞质内单精子注射（ICSI）等。英文检索词：inositol，myo⁃ｉinositol，MI，MYO，semenquality,semenParameter，oligoasthenosｏPerMIa，OAT，ｍａｌｅｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｉｎｓｅMIｎａｔｉｏｎ，AIH，ｉｎｖｉｔｒｏｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ⁃ｅｍBｒｙｏｔｒａｎｓｆｅｒ，IVF，ｉｎｔｒａｃｙｔｏPｌａｓMIｃｓPｅｒMIｎｊｅｃｔｉｏｎ，ICSI等。
1.2文献纳入与排除标准
1.2.1纳入标准
①已在线发表或正式出版的，使用MI治疗不孕不育患者的临床实验的原始论著；
②研究对象为不孕不育或行AIH、IVF和ICSI治疗；
③至少包含以下一个方面的结局指标：精液参数、生殖激素水平和妊娠率；
④重复发表的文献若包含不同的结局指标，则均纳入，若结局指标一致，仅取样本量较大、信息较全的；
⑤语种为中文或英文。
1.2.2排除标准
①信息不全或数据矛盾；
②实验性研究、综述、Meta分析及个案报道；
③未提供实验组与对照组精液参数的均数及标准差；
④非治疗性临床实验、细胞组织研究、动物实验。
1.3文献筛选与资料提取
所选文献由２名研究者按照统一的纳入标准及排除标准，分别对纳入文献进行资料提取和偏倚风险评估，当两者意见不一致时，通过讨论由第３名研究者进行裁定。根据ＣｏｃｈｒａｎｅＨａｎｄBｏｏｋ５质量评价标准对纳入的随机对照研究（RCT）进行方法学质量评价，非随机的对照实验采用MIＮＯＲＳ条目进行偏倚风险评价。
1.4疗效判断指标
①精液参数（精子浓度、精子总数、精子活力、精子正常形态率）；
②生殖激素水平［黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）］；
③妊娠率。
1.5统计学处理
采用RevMan5软件对相关数据进行处理。研究间的异质性采用Ｑ检验和i²评估，若P＞0.10、i²≤50％，说明纳入研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10、i²＞５０％，表明纳入研究间存在异质性，对其进行异质性分析；若无法解决或无法判定异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2.1纳入文献的基本特征与质量评价
共检索到678篇相关文献（其中PuBMed521篇，EmBase124篇，theCochraneLiBrary33篇），NpteExpress去重后获得文献683篇，阅读标题及摘要后获得文献30篇，阅读全文及剔除无法进行数据转换的文献，最终纳入文献9篇［8⁃16］。
9篇文献累计样本量1005例，其中7篇文献［9⁃14，16］采用口服MI治疗不育男性（共819例）；5篇文献［8，15］采用含MI的阴道栓剂治疗不孕不育夫妇（共186例）。使用CochraneHandBook5质量评价标准对纳入的4篇RCT文献研究进行质量评估，评定为偏倚的低风险；使用MINORS条目对5篇非RCT文献研究进行质量评估，评定为偏倚的低风险。具体结果详见表1。
2.2各危险因素的Meta分析采用RevMan5软件对各个危险因素进行Meta分析，结果显示，使用MI治疗不育男性可以显著改善其精液质量（P＜0并提高临床妊娠率（P＜0但对生殖激素水平无显著影响（P＞0具体结果详见表2。
3讨论
OAT是引起男性不育的常见原因之一，其特征是精子数量减少、活力降低和畸形精子增多。为改善不育男性的生育能力，药理学研究通过药物干预改善患者的精子参数。研究发现，精子具有独立调控自身新陈代谢的能力，精子获能与男性配子的代谢重编程有关［17］。目前认为口服抗氧化剂可通过减少氧化损伤改善精子质量，抗氧化剂的种类较多，价格低廉，但大多数抗氧化剂的有效性存在争议。AMItsRM等［18］比较了口服的具有直接抗氧化作用的物质（肉碱、微量元素、辅酶Q10等）和间接抗氧化作用的物质（MI、白藜芦醇等）与安慰剂或不治疗对不育男性的生育结局的改善情况，结果表明，口服抗氧化剂治疗不育男性能够改善不孕不育夫妇的临床妊娠率和活产率。MI是一种多元醇，有9种立体异构体，是一种“假维生素B”，在细胞膜形成和脂质合成中起重要作用，是卵母细胞、精子和胚胎发育的重要物质。
MI可通过增加内源性抗氧化酶直接作用于线粒体，增加线粒体膜电位（MMP），起到抗氧化剂的作用［19］。研究发现，使用MI治疗不育男性可显著改善其精子功能，且口服MI可以改善不育男性的某些精子参数、激素水平和代谢相关疾病［13⁃14，16］。MI还可改善OAT患者的精子MMP，从而改善不育男性的精子活力［20］。此外，胰岛素抵抗、弱精子症和低ＭＭP患者对MI均有药理学反应。本研究纳入的文献中，均使用口服MI结合一种或多种其他抗氧化剂的联合方法治疗不育男性，尚未检索到单独使用MI治疗不育男性的相关研究报道。这可能与机体对MI的吸收率较低有关，需要MI与其他具有协同作用的抗氧化剂同时补充，再添加微量元素等精子成熟所必需的物质提高其吸收效率，才能有效治疗不育男性。MonastraG等［21］根据D⁃手性肌醇（DCI）和MI活性可能涉及不同的生物学机制，将MI和DCI以对应于其生理血浆相对量（40:1）的比例组合，用于治疗多囊卵巢综合征患者，发现其能够改善患者的卵巢功能。本研究系统评价了补充MI治疗不育男性对其精液质量、生殖激素水平和妊娠率的影响，发现补充MI治疗不育男性能够显著改善其精液质量和妊娠率，但对生殖激素水平无显著影响。纳入文献中仅有一项研究报道MI治疗不育男性后显著升高血清抑制素B水平和精子顶体反应率［16］，但数据较少，未进行Meta分析。仅有一项研究报道MI治疗不育男性后显著降低患者精子DNA碎片率，并认为这是治疗OAT的一种新的植物疗法［10］，但数据较少，仍未进行Meta分析。抑制素B是由睾丸分泌的糖蛋白，可通过负反馈机制参与调节FSH的分泌，与精子浓度和睾丸体积密切相关［16］，与FSH相比，抑制素B也许能更好地预测男性的生精功能［22］。另外，研究表明，DNA断裂是所有精子的共同属性，只是不同精子的DNA损伤程度可能不同［23］。精子DNA断裂也可能是内在因素的结果，精子染色质的结构容易受到氧化应激介导的DNA损伤，导致精子发生凋亡。研究发现，精子DNA碎片率是宫腔内人工授精治疗结局的一个很好的预测指标，与IVF治疗周期的妊娠结局具有较强的相关性，但与ICSI治疗结局的相关性较小［24］。因此，可推测补充MI治疗不育男性，也能够提高血清抑制素B水平，降低精子DNA碎片率，改善其临床结局。
综上所述，补充MI能够改善不育男性的精液质量和妊娠率，但对生殖激素水平无显著影响。本研究尚存在一定的局限性，如文献数量少，且只有精子活力这一结局指标的纳入研究达到8篇，其他结局指标的纳入研究均较少；纳入的研究除2篇仅采用MI阴道栓治疗外，其他研究均采用MI联合其他药物进行治疗，无单独口服MI治疗不育男性的相关报道。因此，未来需要大样本的随机对照研究进一步评估采用MI治疗不育男性对其各项结局指标的影响，并进一步明确单独使用MI治疗不育男性的临床应用效果。
参考文献略
作者：张国忠、胡艳梅、杨宗富
来源：中国性科学
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