干货 | 心衰合并糖尿病，最佳降糖药选择

发布时间：2022-01-23 21:42:59来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

目前全球约有5亿多糖尿病患者，加上近年来心衰发病率日益增加，其中24%—40%心衰病人合并糖尿病，相比于非糖尿病患者，心衰合并糖尿病患者心血管疾病风险增加2~4倍！目前降糖药种类繁多，各类降糖药作用机制不同，对心衰也有着不尽相同的影响。心内科医生在碰见心衰合并糖尿病时，该如何合理选用降糖药？在控制好血糖的同时，还能避免甚至降低心衰风险，本文将给您详细讲述。

干货速递

目前市面上降糖药大致分成9类，包括经典降糖药二甲双胍、糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）、磺酰脲类（如格列齐特）、非磺脲类、噻唑烷二酮类（如吡格列酮）以及皮下注射胰岛素，新型降糖药主要包括二肽基肽酶-4抑制剂（DDP-4i类，如西格列汀），钠-葡萄糖协同转运子-2抑制剂（即SGLT-2i类，如达格列净）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（即GLP-1Ra类，如司美格鲁肽）。

经典降糖药上市较早，以前对降糖药研究不规范，所以可供参考资料有限，例如阿卡波糖仅有一项ACE试验证明其对心衰风险并无显著影响。

二甲双胍是大众所谓的神药，具有许多神乎其神的益处，包括减肥，预防癌症之类，然而在心脏病领域，二甲双胍曾经因其潜在乳酸酸中毒风险而成为糖尿病伴心衰患者用药禁忌症，但现在越来越多证据指出，对于心衰而言二甲双胍具有巨大益处。刚刚在JACC心衰子刊上就发表文章表明，服用二甲双胍可降低全因死亡或心衰住院复合事件风险32%，降低心衰住院风险高达42%，多项荟萃分析给出同样结论，二甲双胍可降低心衰风险，2019年在由我国学者牵头的17万人真实世界回顾性观察研究发现，二甲双胍治疗相较于其他单药治疗组，显著降低全因死亡和心衰风险，所以二甲双胍对于心衰合并糖尿病同样是神药！

https://doi.org/10.1016/j.jchf.2021.11.001

磺酰脲类降糖药如格列齐特和格列美脲，上世纪著名的UKPDS试验表明相比于单纯饮食治疗和胰岛素治疗组，磺酰脲类对于心衰风险并无显著差异。然而近年来更多观察性研究提示磺酰脲类相比于其他降糖药会增加心衰事件风险。一项针对206059名服用磺酰脲类和二甲双胍人群健康数据库分析发现，服用磺酰脲类人群心血管死亡及心衰住院风险明显增加32%！综合考虑磺酰脲类降糖药还存在体重增加以及低血糖风险，所以心衰合并糖尿病患者建议先考虑考虑其他降糖药！

噻唑烷二酮类降糖药属于胰岛素增敏剂，常见如罗格列酮和吡格列酮。DREAM试验和RECORD试验均是针对罗格列酮的心血管事件研究，结果提示罗格列酮对于心梗、心因性死亡等心血管事件表现出类安慰剂效应，但心衰风险相较于安慰剂却有明显增加（HR2.15，P＜0.01），然而，近年针对吡格列酮和罗格列酮的临床试验给出了不同结论，PPAR试验提示吡格列酮并未降低MACE发生率，而IRIS试验结果表明吡格列酮具有心血管保护作用，非致命性卒中、心梗、心衰总事件风险降低（HR0.78，P=0.007），但心衰风险绝对发生率略高（2.9%vs2.3%，P=0.36），JAMA一篇荟萃分析汇总历来吡格列酮的心血管事件临床研究后发现，吡格列酮可降低心因性死亡、非致命性心梗、非致命性卒中即MACE风险，但心衰事件风险增加，因此TZDs虽然一定程度上有心血管获益，但会增加心衰风险，因此AHA和美国糖尿病协会ADA联合推荐对于纽约心功能Ⅰ、Ⅱ级糖尿病患者应谨慎使用TZDs，而纽约心功能Ⅲ、Ⅳ级患者应避免使用TZDs。

JAMA.2007;298(10):1180-1188.

DPP-4i类降糖药目前应用广泛，常见各种XX列汀如西格列汀，著名的SAVOR-TIMI53试验首次指出沙格列汀会增加心衰风险，当时引发很多临床医师对于DPP-4类降糖药心血管安全性的广泛关注，该试验共纳入16492名2型糖尿病合并心血管疾病或高风险因素人群，随访25月后发现，相较于安慰剂对照组，沙格列汀治疗组在主要终点事件MACE风险上展现出非劣效性（HR1.0，非劣效性P＜0.001），然而沙格列汀治疗组心衰风险却明显增加（HR1.27，P=0.007）；另一项EXAMINE试验亚组分析发现基线无心衰史人群新发心衰风险增加（HR1.76，P=0.026），但TECOS试验（研究西格列汀）和CARMELINA试验（研究利格列汀）结果表明无论是MACE还是心衰住院风险试验组与对照组均无统计学差异，综上来看DPP-4i对于心衰风险因药而异，不是该类药物统一特性，应个性化看待，也正是基于此，美国FDA于2014年警示沙格列汀和阿格列汀的潜在心衰风险，2型糖尿病患者若出现心衰应停止使用该类药物，但应注意并未将心衰纳入DPP-4i用药禁忌证。

GLP-1RA是一类注射类肠促胰岛素，目前临床上常见GLP-1RA药物包括各种XX鲁肽，如最近很火的司美格鲁肽，这类药物一大卖点就是有周制剂，每周只需注射一次便可降血糖，其相关心血管事件临床研究较多，ELIXA试验是研究2型糖尿病合并新发急性冠脉综合征患者服用利西拉来的心血管事件风险，相比于安慰剂对照组，主要终点事件MACE风险相似，心衰风险无显著差异。LEADER试验和SUSTAIN-6试验均以2型糖尿病合并心血管高危人群为对象，结果发现相较于安慰剂对照组，主要终点MACE风险明显降低，心衰风险两组之间无差异。每周一次的长效GLP-1艾塞那肽，该试验共纳入14752名2型糖尿病患者，随访3年发现艾塞那肽组相较于安慰剂，无论是MACE还是心衰风险均无显著差异（HR0.94），但亚组分析发现基线无心衰史人群使用艾塞那肽后心衰风险有所降低（P=0.038）。最新的PIONEER6试验则以新型口服GLP-1RA司美格鲁肽为研究对象，共纳入3183名既往有心血管疾病或慢性肾病患者，与安慰剂相比索马鲁肽明显降低MACE风险，其中主要是心血管死亡风险降低，心梗、卒中以及心衰住院风险并无显著差异。综上可见GLP-1RA对心血管事件总体MACE风险有所降低，单对心衰而言呈中性，从预防心血管事件风险角度较推荐使用。

PIONEER6试验表明司美格鲁肽心血管获益

当前心衰治疗领域最火的莫过于SGLT-2i类降糖药，我国主要有恩格列净和达格列净两种，该类药物展现出强大的降低心血管事件以及心衰风险的重要获益，各类RCT研究结论都强力支持SGLT-2i于心衰的应用，甚至不合并糖尿病的心衰都建议使用。EMPA-REGOUTCOME试验是首个研究恩格列净心血管结局的大型随机安慰剂对照试验，共纳入7020名2型糖尿病合并心血管高风险患者，恩格列净治疗组主要研究终点MACE风险降低14%，心衰风险降低35%（HR0.65，P=0.002），多因素亚组分析均不能撼动恩格列净降低心衰风险的巨大获益。DAPA-HF试验是围绕达格列净开展的安慰剂对照三期临床试验，共纳入4744名纽约心功能II、III、IV级且射血分数≤40%的心衰人群，主要研究终点为心衰加重事件（包括心衰住院和心衰紧急就医）和心血管死亡，结果终点事件风险降低26%（HR0.74，P＜0.001），其中心衰加重事件风险降低30%，该研究虽然未特别纳入糖尿病患者，但亚组分析表明无论有无基线糖尿病史，两组之间心血管获益相近，因此无论有无糖尿病，SGLT-2i均可用于降低心衰事件风险，最新的欧洲心衰指南已将SGLT-2i纳入改善心衰预后的四大一线用药，从此心衰“金三角”到“四驾马车”格局奠定，目前糖尿病管理日益重视糖心兼治，SGLT-2i对于心衰合并糖尿病可谓是一线推荐，强烈首推，但应注意其泌尿道感染以及酮症酸中毒的风险，之前FDA已经给予SGLT-2i用药副作用警示，最近还曝出FDA处罚强生公司在卡格列净上市过程中曾经故意隐瞒酮症酸中毒风险。

2021ESC指南将SGLT2i列为心衰一线用药

总之，各类降糖药对于心衰合并糖尿病人群有着不同的心血管事件风险获益，临床医师在选择降糖药时应考虑其心血管获益影响，为该类患者选择既能合理控糖达标，又能展现降低心衰以及心血管事件风险的获益，为改善心衰患者预后，造福患者开出最佳处方！

（本文根据《2型糖尿病中降糖药与心力衰竭风险》整编而来）

参考文献：

张义朋,何奔.2型糖尿病中降糖药与心力衰竭风险[J].临床心血管病杂志,2021(1).DOI:10.13201/j.issn.1001-1439.2021.01.004.

作者：张义朋上海胸科医院

专家简介

何奔上海市胸科医院心内科主任

主任医师，博士生导师，二级教授，上海市领军人才、上海市优秀学科带头人，国家卫生计生委有突出贡献中青年专家。在冠心病、高血压、心律失常、结构性心脏病、心力衰竭等具有丰富的诊治经验，尤其擅长各种高难度冠心病的介入治疗，对冠脉搭桥术后桥血管病变、慢性完全闭塞病变、左主干病变和分叉病变等复杂病变有丰富的手术经验；对各种心血管疑难疾病的诊断与治疗颇有心得。近年来致力于房颤的左心耳封堵治疗，是沪上首位全球左心耳封堵带教导师。现任美国心脏学院专家会员（FACC），欧洲心脏学院专家会员（FESC），美国心脏造影与介入学会专家会员（FSCAI），中华医学会心血管病学分会全国常委，中国心血管医师协会全国常委，中国研究型医院学会心血管循证与精准医学专业委员会副主任委员，海峡两岸医药卫生协会心血管专业委员会副主任委员，上海医学会理事兼上海市心血管病学会副主任委员。上海市十佳医生、上海市五一劳动奖章获得者。近年来共主持包括国家自然基金重点项目在内的多项国家级科研攻关项目。以第一或通讯作者身份发表SCI收录全文论文80多篇，总影响因子400多分，论文被引用的H指数达35分。先后编写大型学术专著30余部。先后带领团队获得上海医学科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖等各种省部级科技奖项多项，个人获评上海市领军人才、上海市优秀学科带头人。

张义朋，第一作者，上海交通大学医学院八年制博士研究生在读，2020年进入上海市胸科医院心内科，撰写并发表多篇中英文学术论文，目前主要从事冠心病及结构性心脏病学习工作。

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