Nature综述：百年积累，靶向癌症代谢的新药开发如何迎来突破？
发布时间：2022-02-03 10:33:01来源：药明康德
一百年前，科学家们就发现癌症的代谢模式与健康细胞不同；70多年前，抑制癌细胞DNA合成的抗叶酸疗法变革了儿童白血病的治疗；过去20年里，科学家们发现了越来越多致癌基因与代谢之间的关联。然而，靶向癌症代谢的疗法开发在过去10年里的进展有限，只有少数几款针对癌症代谢的药物开发成功。在精准肿瘤学发展迅速的今天，如何靶向癌症代谢，开发有效疗法？近日，NatureReviewsDrugDiscovery上的一篇综述对这一领域的里程碑、最新进展和未来的方向进行了盘点。
药明康德内容团队将在本文中介绍这一综述的部分精彩内容，点击文末“阅读全文/Readmore”即可访问综述文章网址。
靶向癌症代谢的里程碑
100多年前，德国科学家OttoWarburg观察到癌细胞的一种独特的代谢特征：即使在氧气充足的条件下，很多肿瘤仍然会利用活跃的糖酵解过程将几乎所有葡萄糖转变成乳酸（这也称为Warburg效应）。虽然这一发现揭示了癌细胞和健康细胞在新陈代谢方面的显著区别，但是它并没有带来有效的抗癌疗法，抑制糖酵解的2-脱氧葡萄糖在人体试验中的效果有限，并且产生不良副作用。
70多年前，美国儿科病理学家西德尼·法伯（SidneyFarber）发现，使用叶酸拮抗剂氨基蝶呤，能够在急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者中诱发完全缓解。他在1948年发表在《新英格兰医学杂志》上的标志性研究带来了基于抑制癌细胞核苷酸代谢的化学疗法。时至今日，另一款叶酸拮抗剂甲氨蝶呤仍然作为儿童ALL化疗的一种成分，与L-天冬酰胺酶联用，达到90%的治愈率。很多靶向代谢产物的药物，尤其是靶向核苷酸代谢的药物，已经获批用于临床。
近年来，靶向急性髓系白血病（AML）中突变异柠檬酸脱氢酶（IDH）的药物和的获批成为精准靶向癌症代谢的又一个里程碑，证明靶向代谢的疗法可以非常有效。
靶向癌症代谢的理念和需要考量的因素
靶向癌症代谢的理念并不复杂，正常细胞与癌细胞的一个区别在于正常细胞能够感知营养缺乏并且停止增殖，而癌细胞因为致癌基因的驱动而出现异常生长，它们持续依赖营养供应。从这个角度来说，剥夺营养物质可能在癌细胞中激发细胞死亡。
不过，虽然致癌基因的激活可能让肿瘤细胞对不同代谢通路抑制剂敏感，但是这些通路也被免疫细胞使用，而抑制抗肿瘤免疫细胞的新陈代谢可能抵消抑制肿瘤细胞生存带来的益处。因此，靶向癌症代谢的疗法需要在免疫系统正常的环境下进行研究。
在开发靶向癌症代谢的抑制剂时，除了考虑抑制剂的特异性和亲和力以外，细胞内酶的浓度也是有效给药面对的一个挑战。更高的细胞内酶浓度意味需要更高的药物浓度才能保证对靶点的完全中和，这带来更多药代动力学上的要求。从这个角度来说，PROTAC等靶向蛋白降解技术可以缓解这个问题。
基于癌症代谢的药物开发
细胞代谢可以分为葡萄糖、氨基酸、脂质酸、核苷酸、和线粒体代谢这几大类。每一个类别都有多个药物靶点正在接受评估。本文将介绍部分已经进入临床期开发的在研疗法。
比如，氨基酸中的谷氨酰胺（glutamine）是生物合成中的关键性碳元素和氮元素供体。谷氨酰胺可作为氮供体用于合成天冬酰胺、己糖胺、嘌呤和嘧啶。多款靶向谷氨酰胺代谢通路的抑制剂正在开发中，其中由DracenPharmaceuticals开发的DRP-104（又名sirpiglenastat）是一款谷氨酰胺拮抗剂，它能够同时靶向多种谷氨酰胺参与的代谢通路，在临床前实验中已经表现可喜的抗癌活性。为了避免抑制健康细胞中的谷氨酰胺代谢产生的副作用，DRP-104被设计成前药形态，它被肿瘤中富集的酶切割后产生活性，在肿瘤局部可以产生直接杀伤肿瘤的作用。
这款在研疗法已经被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗携带特定基因突变的非小细胞肺癌经治患者。它目前在临床试验中作为单药或与抗PD-L1抗体Tecentriq联用，治疗晚期实体瘤患者。Dracen去年已经与默沙东达成合作，将在临床试验中评估DRP-104与抗PD-1抗体Keytruda联用的效果。
在脂质代谢方面，肿瘤细胞依赖脂肪酸的从头合成（denovosynthesis）进行增长和繁殖，因此它们可能对抑制脂肪酸合成酶活性的抑制剂敏感。在脂肪酸的合成过程中，多款合成酶可以成为潜在的药物靶点。
其中，靶向脂肪酸合成酶（FASN）的抑制剂TVB-2640已经进入2期临床试验阶段。FASN在脂肪酸合成方面具有关键性作用，它是人体中唯一能够将糖代谢物转化为棕榈酸酯（palmitate）的代谢酶，这一饱和脂肪酸是生成长链、多不饱和脂肪酸的重要构件，它本身还是细胞信号传导的重要组成部分。
图片来源：SagimetBiosciences公司官网
在临床前肿瘤模型中，TVB-2640表现出显著抗癌活性，特别是依赖FASN生存的肿瘤类型，包括乳腺癌、卵巢癌、携带KRAS突变的非小细胞肺癌。
它已经与贝伐珠单抗联用，在治疗高级别星形细胞瘤的2期临床试验中，取得积极结果。值得一提的是，歌礼公司已经获得了TVB-2640在大中华区开发、制造和商业化的独家权益。去年，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准开展TVB-2640（又名ASC40）联合贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的。
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靶向癌症代谢对肿瘤微环境的影响
综述指出，实体瘤就像一个小器官，不但包含着癌细胞，还包含着血管、基质细胞、以及支持或者抑制癌细胞生存的免疫细胞。靶向肿瘤细胞代谢的药物同时也会抑制肿瘤微环境中所有细胞中相同代谢酶的活性。因此，靶向癌细胞代谢的抗癌疗法的开发最终需要在免疫功能完备的动物模型中进行，从而评估药物对抗癌免疫反应的影响。
在这方面，对谷氨酰胺拮抗剂DRP-104前身的研究是一个很好的例子。研究人员发现，抑制谷氨酰胺的合成不但可以直接杀伤癌细胞，而且可以降低髓源性抑制细胞的数目，提高CD8阳性T细胞的抗癌活性。展望未来，综述作者指出，在药物设计时，同时考虑癌细胞，和肿瘤微环境中非癌细胞的代谢弱点至关重要。无论研究人员使用哪种策略来靶向癌症代谢，理想的结果是在抑制癌细胞增殖的同时，与其它靶向疗法产生协同作用，增强抗癌免疫反应。
参考资料：
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