干货 | 降脂治疗进入靶向治疗新时代（上）

发布时间：2022-02-12 20:20:15来源：心在线

*仅供医学专业人士参考

心血管疾病的血脂危险因素部分可通过生活方式干预调整，但要实现最佳血脂控制，往往需要额外的干预措施。

低密度脂蛋白(LDL)是众所周知的导致动脉粥样硬化因素。最近的人类遗传学研究发现了一些新的降脂治疗靶目标，如脂蛋白C-III、血管生成素样蛋白3和4、脂蛋白V和ATP柠檬酸酯酶。这些发现加上生物技术发展的进步，为管理好LDL和其他血脂目标风险提供了新的途径。

除了LDL外，针对富含甘油三酯脂蛋白和脂蛋白(a)的新疗法已经问世，并进入临床开发阶段。生物制剂和RNA靶向药物也有了相当大的改进。靶向策略创新提高了其中一些新措施的干预效率，明显改善了其耐受性。基因编辑方法已经出现在血脂管理的视野中。

近日，EurHeartJ杂志发表了一篇综述，详细回顾了这些进展，并提供了深刻见解。一起来看看吧。

脂质构成了动脉粥样硬化性血管疾病（ASVD）的关键可改变的风险因素，动脉壁的慢性免疫炎症过程导致了大多数心血管（CV）事件。

含有脂蛋白B（apoB）的脂蛋白，主要是低密度脂蛋白（LDL）在动脉内膜的积累和保留，伴随着早期动脉粥样硬化的发生。随之而来的炎症反应促进了斑块的发展并最终导致斑块的破坏。低密度脂蛋白颗粒占空腹人类含脂蛋白的90%，并已成为临床实践中的主要治疗目标。

其他含apoB的脂蛋白也是导致动脉粥样硬化的原因。直径小于70纳米的富含甘油酯的脂蛋白，如乳糜微粒残余物、极低密度脂蛋白（VLDL）残余物和中密度脂蛋白（IDL）可以穿越内皮细胞，积累并促进动脉粥样硬化。最近的流行病学和遗传学研究已经确定，高甘油三酯血症患者体内积累的富含胆固醇的残余颗粒是致动脉粥样硬化的，并导致ASVD。

图1降脂疗法的新靶标。

除了LDL，脂蛋白（a）和富含甘油三酯的脂蛋白或残余脂蛋白已成为血脂管理新靶标。

一般来说，LDL-C与apoB紧密相关，但在某些情况下，如糖尿病、肥胖或非常低的LDL-C，它可能低估了其他含apoB的脂蛋白所带来的风险。在这些情况下，非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（总胆固醇-HDL）的简单计算可以捕获所有含apoB的脂蛋白，包括残余胆固醇。在这些人中，测量apoB也比测量低密度脂蛋白的浓度能得到更准确的风险估计。新的证据还表明，在他汀类药物治疗的患者中，非HDL-C和apoB比LDL更能反映剩余风险。近年来涌现的新疗法可以针对这些非低密度脂蛋白的脂质部分，并有望为医生提供新的工具来应对剩余风险。

大量研究证实，如果没有LDL升高，动脉粥样硬化可能是一种孤儿病（罕见病）。LDL是研究最广泛的和目标脂蛋白，仍是临床实践中最为关注的脂质管理焦点。

图2多条证据链显示，LDL与心血管疾病之间存在因果关系。

从观察性研究数据、人类基因分析、随机临床试验结果和多物种动物实验中积累的数据，都一致支持LDL跟动脉粥样硬化之间存在因果关系。

多种证据显示，暴露于LDL时间和程度决定了ASVD及并发症的风险。因此，更早和更积极地降低LDL-C可以提供更好的预防效果。也就强调了早期识别和治疗高LDL的紧迫性。基于不断积累的临床试验证据，指南已经提出了更严格的LDL-C目标值。最近通过联合治疗降低LDL-C的研究并没有发现临床获益的阈值，打消了安全顾虑，从而强化了LDL-C“越低越好”的理念。

最近非他汀类降脂药的试验在减少心血管（CV）事件方面的成功表明，通过各种机制降低LDL-C，包括增加LDL受体的表达或减少胆固醇的吸附，可以产生CV效益。因此，LDL-C管理已经从“高强度的他汀治疗”扩大到“高强度的降脂治疗”。

基于这一认识，以及“即使他汀治疗的患者仍存在相当大的CV风险”的认识，针对致动脉粥样硬化的含apoB脂蛋白的疗法的探索正在加速。基于核酸的靶向治疗已经取得了重大进展，能够安全有效地调节致病的动脉粥样硬化颗粒，开创了脂质管理的新时代。

图3降脂疗法的未来发展。

寻求新的降脂疗法以减少用药频率的努力仍在继续。新疗法能否用于临床取决于临床试验证实能否和减少心血管事件。ASO，反义寡核苷酸；CV,心血管疾病；IPE，二十碳五烯酸；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；Lp(a)，脂蛋白（a）；siRNA，小干扰RNA。

降低LDL的新工具

最近在欧洲的一项研究表明，中等剂量的单一他汀类药物应用为降脂治疗的主导治疗模式，应用后仅仅只有18%的高危患者达到了目标。

因此，还应继续寻求新的疗法来有效降低LDL-C。目前，新疗法大多针对含apoB的脂蛋白，其在ASCVD中的因果关系已被证实。

图4降脂疗法的疗效、事件减少和批准状态

PCSK9能调节LDL这一新机制的发现，为降脂治疗提供了新思路。人源单克隆抗体依洛尤单抗（evolocumab）和阿莫罗布单抗（alirocumab）促进从循环中清除PCSK9。他汀治疗患者使用单克隆抗体后，LDL-C水平下降了60%。此外，随机对照研究FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES发现，他汀治疗的高危患者，依洛尤单抗和阿莫罗布单抗治疗可明显减少其CV事件。尽管PCSK9单抗疗效和耐受性都好，但较高的成本、以及每月1次或2次的注射给药途径阻碍了其广泛使用。

目前，通过阻断或干扰PCSK9表达的其他方法正在研发过程中，目前的试验正在测试用小分子、模拟肽、adnectin或疫苗减少PCSK9的功能，以及用反义寡核苷酸、siRNA或用CRISPR29进行基因组编辑来干扰PCSK9的表达。

图5靶向脂质治疗的可选机制。目前，改变脂质代谢的干预措施包括以基因组DNA、信使RNA或蛋白质为靶点。有多种可选策略，从传统的小分子药物化学方法到生物制剂，如单克隆抗体、RNA疗法，以及即将问世的基因编辑方案。

用siRNA与药剂英克西兰（inclisiran）进行PCSK9特异性基因沉默，已经迅速转化应用于临床。如果在试验中证实这种新方法能减少CV事件，并且安全，那么可能会比抗体疗法更有优势（疗效更持久、给药更方便、成本效益更好）。

PCSK9单抗在细胞外发挥作用，而针对基因表达的方法则是在细胞内发挥作用。机制上的差异可能会产生不同的临床效果。人类遗传学研究表明，干扰PCSK9表达可能会使糖耐量恶化，但在FOURIER或ODYSSEYOUTCOMES研究中没有观察到这个问题；对于在细胞内发挥作用作的抗PCSK9抑制剂，有必要在大规模试验中监测糖耐量恶化的可能性。

通过不同机制发挥作用的其他类型PCSK9抑制剂研发工作还处于非常早期的阶段。对两个靶基因（PCSK9和ANGPTL3）的永久性编辑的相关研究已经启动。最近的一项研究表明，在灵长类动物中，通过单次输注纳米颗粒递送的CRISPR片段编辑器可减少肝脏中PCSK9的产生，并在单次治疗后8个月内将LDL-C降低60%。

①英克西兰（INCLISIRAN）：

抗PCSK9siRNA剂英克西兰通过GalNAc靶向优先递送到肝细胞，能减少PCSK9的肝脏合成。可以每年只注射两次，甚至一次。英克西兰有一个修改过的核酸骨架，能限制其分解。这种siRNA的一个分子可以诱导多个mRNA拷贝连续降解，皮下注射可产生3-6个月的持久效果。

在2期试验ORION-1试验中，在最大剂量他汀治疗的受试者中，英克西兰可在6个月内将将LDL-C水平降低了53%。除了5%的英克西兰组患者出现轻微的注射部位反应外，在观察期间，与安慰剂相比，不良事件的发生率没有明显差异。这一发现得到了另外两项3期试验（ORION10和ORION11试验）的支持，在这些试验中，每6个月皮下注射一次的英克西兰可使LDL-C降低50%，并使非HDL-C、apoB、甘油三酯和脂蛋白(a)[Lp(a)]显著降低。与安慰剂相比，该治疗没有改变肝脏或肾脏功能、肌酸激酶、高敏C反应蛋白（hsCRP）或血小板计数。由于具有稳定和持久的降低LDL-C的作用，英克西兰可以提高患者的依从性，帮助更多的患者达到并最终维持其血脂水平。

目前对英克西兰的研究涵盖了不同的临床情况，如同型家族性高胆固醇血症、肝或肾功能损害、ASVD和健康志愿者。一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照试验（ORION-4，NCT03705234）正在研究英克西兰对CV发病率和死亡率的影响。最近的报告显示，解毒剂可以逆转siRNA介导的基因沉默，从而为siRNA阻断PCSK9表达的长期作用提供“解毒剂”。

②贝派地酸（BEMPEDOICACID）:

贝派地酸是一种具有新型作用机制的小分子物质，通过阻断ATP-柠檬酸酯酶（ACL，一种在新胆固醇合成途径中HMGCoA上游的细胞酶）发挥作用。贝派地酸还能激活单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK），能调节影响炎症信号和脂质代谢的底物的磷酸化。

临床试验表明，贝派地酸单药治疗或在背景降脂治疗中加入贝派地酸，可明显降低LDL-C、非HDL-C、apoB和hsCRP的浓度。

一项对3623名高胆固醇血症患者的汇总分析显示，在他汀治疗的基础上，贝派地酸可使LDL-C降低17%至25%（与安慰剂相比）。此外，还有研究评估了贝派地酸在ASCVD、杂合子家族性高胆固醇血症和一级预防患者中降低LDL-C的效果。

贝派地酸可以作为单一疗法，也可以在不同剂量的他汀类药物和依折麦布的背景下使用。贝派地酸和依折麦布通过不同的机制降低LDL-C。

与他汀类药物对血糖的影响不同，与安慰剂相比，使用贝派地酸时，新发糖尿病和高血糖的发生率较低。这一发现可能与贝派地酸刺激AMPK有关，刺激AMPK导致葡萄糖生成的减少。AMPK激活还能抑制脂肪酸的合成，这是他汀类药物所不具备的效果。

来源：

Thedawnofaneweraoftargetedlipid-loweringtherapies.EurHeartJ.2022;ehab841.doi:10.1093/eurheartj/ehab841.

作者：刘新梦　首都医科大学附属北京安贞医院

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