涨知识｜糖尿病视网膜病变也与“垂体-甲状腺轴“有关

发布时间：2022-02-14 18:54:06来源：idiabetes

编者按

糖尿病视网膜病变（Diabeticretinopathy，DR）是由糖尿病引起的视网膜血管损伤。DR是糖尿病常见严重并发症，其发病涉及血糖、血压、血脂等多个因素，此外，近年来，研究发现垂体-甲状腺轴可能也参与了DR的发病。北京医院国家老年医学中心的郭立新教授从其团队的相关研究探讨了DR与“垂体-甲状腺轴”之间的关系，指出2型糖尿病患者血清TSH水平是DR的独立危险因素，临床医生在诊治DR时除合理的降糖、降压、降脂外，还应给予垂体-甲状腺轴更多的关注，全面防治DR。

DR发病率高、致盲率高，严重影响患者生活质量

糖尿病是21世纪增长最快的疾病之一，我国目前糖尿病患病率已超过12.8%，且患病人数高达1.298亿[1]，居世界之首，目前约有72%的糖尿病患者为劳动适龄人口。糖尿病并发症可累及全身多个器官，糖尿病视网膜病变（DR）是常见的严重并发症之一。DR致盲率高，是发达国家劳动适龄人口的致盲原因之首，严重影响患者的生活质量。

糖尿病视网膜病变的发病率高，美国wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学调查研究发现[2]，糖尿病病程超过10年的患者，DR患病率为50%，而病程超过20年者DR的患病率几乎为100%，其中大约20%~30%的患者出现视力丧失。

中国DR患病率高于欧美人群，且农村高于城市、北方高于南方和东部

以自然人群为基础的横断面以及队列研究结果表明，在糖尿病人群中我国的DR患病率为8.1%~43.1%，明显高于白种人（15.3%~21.9%）及黑人（27.7~36.7%）。糖尿病黄斑水肿（diabeticmacularedema）与临床有意义的黄斑水肿（clinicalsignificantmacularedema,CSME）在糖尿病人群中的患病率分别为5.2%(3.1%~7.9%）和3.5%（1.9%~6.0%）。

以地理位置的整体角度，我国的DR患病率农村高于城市，北方高于南方和东部；以华人横向比较的角度，大陆华人DM的患病率高于新加坡华人（20.1%）、美国华人（25.7%）、中国香港地区（18.2%），与中国台湾省的患病率接近（35%）。

以国家六大行政区域（中华人民共和国地理区化）进行DR患病率的横向比较，1990~2017我国DR流行病学数据的Meta分析结果显示，西北地区的患病率最高(19.39%，95%CI：13.30%~26.35%)。其他区域的患病率分别为：东北地区(18.93%，95%CI：12.94%~25.81%)、西南区(18.73%，95%CI：12.76%~25.59%)、华北区(18.54%，95%CI：12.66%~25.28%)、中南区(17.97%，95%CI：12.19%~24.63%)、华东区(17.67%，95%CI：11.97%~24.24%)。

DR的发生及发展是多因素共同作用的复杂过程

DR发病机制复杂且尚不明确，目前研究认为，高糖可以通过氧化应激、终末糖基化产物、蛋白激酶C活化、炎症反应及多元醇及己糖胺通路几种途径诱导血管内皮细胞功能紊乱，从而引起DR的发生发展。

DR的发生及发展是多因素共同作用的复杂过程，血压、血糖、血脂异常以及糖尿病病程、肥胖、白蛋白尿等均为DR的危险因素。高血糖是DR发生发展的主要影响因素之一，且与DR的严重程度密切相关。糖尿病合并高血压可引起毛细血管高灌注压以及血管内皮细胞损伤，引起视网膜毛细血管渗透增加。肥胖常合并有高血压及血脂异常，同时更易合并高胰岛素血症，从而促进DR的发生发展。高血脂引起组织过氧化损伤，直接或间接引起血管壁损伤、内皮细胞功能紊乱。其次可引起细胞膜脂质成分改变，形成微血栓，导致血-视网膜屏障（BRB）损伤，引起毛细血管渗漏。糖尿病病程是DR的独立危险因素，病程每增加一年，DR的患病风险将随之增加17%。白蛋白尿与DR常同时发生，且可作为DR的预测指标之一，两者发病机制相同，且白蛋白尿可通过引起血压、血脂异常进一步加重DR的发生发展。

除上述传统危险因素外，目前有学者提出患者甲状腺轴激素以及甲状腺特异性抗体也可能为DR的独立危险因素之一[3]，而在临床工作中也发现了这一现象。

垂体-甲状腺轴与DR

垂体-甲状腺轴激素(图1)不仅参与糖脂代谢过程，同时参与血管内皮细胞功能紊乱以及微血管病变。

图1.垂体-甲状腺轴示意图

01

FT3、FT4与糖尿病视网膜病变的相关性尚存争议

目前关于游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和血清游离甲状腺素（FT4）与糖尿病视网膜病变的相关性尚不确定。一项研究[5]表明在甲状腺功能正常的T2DM患者中，FT3水平高与糖尿病肾病(DKD)发生率呈负相关，而FT3水平与DR无关；2020年的一项探讨2型糖尿病患者甲状腺激素水平与糖尿病视网膜病变(DR)患病率之间关系的研究[6]表明，正常范围内的FT3水平与甲状腺正常的2型糖尿病患者DR呈负相关，但没有发现FT4和DR之间的相关性。

02

临床研究发现，TSH为糖尿病视网膜病变的独立危险因素

目前关于TSH与DR相关性的研究仍存在争议。目前的研究均为对临床数据的整理分析，结论不一致原因尚不明确，且目前研究均未对其潜在作用机制进行探讨，有研究提出TSH可能通过引起炎症反应、脂代谢紊乱及氧化应激反应等诱发或加重DR的发生发展。因此，明确血清TSH水平与DR的相关性对于临床更好地认识DR发生发展的病理过程、指导DR的治疗有重要的价值。

郭立新教授及其团队通过分析北京医院住院患者数据，比较糖尿病合并DR组（n=365）与非DR组（n=633）两组间基线资料及血清TSH水平，结果表明，与非DR组相比，DR组的女性患者比例更高、年龄更大。此外观察到，DR组的糖尿病病程、收缩压、HbA1c水平以及TSH水平均显著高于非DR组。

为了探讨TSH水平与DR患病率是否相关，研究者将纳入人群根据其TSH水平分成了4组：组1：0~0.35μIU/ml；组2：0.35～2.49μIU/ml；组3：2.49～5.55μIU/ml；组4：＞5.55μIU/ml。该研究中纳入的研究人群大多数血清FT3/FT4均在正常参考值范围内。结果显示（图2），四组DR的患病率分别为：8.3%、25.5%、64.4%、95.8%，血清TSH水平分层间DR患病率存在显著性差异（P＜0.001），提示二者可能相关。进一步进行单因素及多因素logistic回归分析后发现，校正混杂因素的影响后，T2DM患者血清TSH水平仍与DR呈正相关，即血清TSH水平为DR的独立危险因素。同时，本研究发现患者糖尿病病程以及HbA1c水平也是DR的危险因素之一。然而在本研究中未发现血压及血脂与DR存在相关性，考虑原因可能是该研究所纳入的患者多为非初诊患者，可能曾经或正在服用降压及调脂药物，已对血压及血脂进行干预。因此该研究中未发现两者与DR存在相关性。此外，该研究发现四组患者增殖期视网膜病变的患病率无差异，表明TSH水平与DR严重程度可能不相关。

图2.血清TSH水平分层与DR患病率的相关性分析

03

基础研究发现TSH可加重高葡萄糖诱导的线粒体凋亡，而人视网膜周细胞表达TSH受体

视网膜微循环是由微动脉与微静脉之间的微血管组成的，微血管管壁由基底膜、内皮细胞以及包绕在其外周的周细胞组成，三者共同构成血视网膜屏障。而周细胞凋亡被认为是DR早期最重要的病理改变，即所谓的pericyteghosts。周细胞是血-视网膜屏障的重要组成细胞，其与内皮细胞的比例为1:1。周细胞可以通过分泌VEGF/PDGF等多种细胞因子，来维持血管稳定性以及调节新生血管生成[4]。

TSH是一种垂体分泌的糖蛋白激素，在甲状腺滤泡上皮细胞中，它可以通过与细胞膜表面TSH受体(TSHR)结合，调节甲状腺细胞的增殖以及甲状腺激素的分泌。目前的研究发现TSHR在多种甲状腺外组织中例如大脑、肝脏、骨、脂肪组织等均有表达，且TSH可直接与这些受体结合，进而诱导组织细胞发生氧化应激反应。然而尚无证据表明人视网膜周细胞表达TSHR，同时也没有相关研究探讨TSH在周细胞上的作用。

在此基础上，该团队又进一步开展了基础研究，结果表明，TSH刺激可进一步加重高葡萄糖诱导的周细胞凋亡；TSH刺激可进一步加重高葡萄糖诱导的细胞线粒体内ROS簇集，以及线粒体代谢功能损伤；从蛋白水平以及mRNA水平均证实人视网膜周细胞稳定表达具有生物学活性的TSHR；对TSHR进行敲减后，与高葡萄糖+TSH组相比，TSH的促凋亡作用明显减弱。表明TSHR在TSH促凋亡过程中起着不可或缺的作用。该团队从临床现象出发，通过基础研究以及机制探讨，从临床、细胞、分子三个层面对TSH对DR的影响及其潜在机制进行探讨（图3）。

图3.TSH对DR的影响

总结

人视网膜周细胞上存在TSHR，FT3、FT4与糖尿病视网膜病变的相关性尚存争议，TSH为糖尿病视网膜病变的独立危险因素。由于多个组织器官均具有TSHR，所以对糖尿病患者进行并发症干预时应关注TSH。

参考文献

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1.IDFDiabetesAtlas:Diabetesprevalenceof9thedition2019.

2.ThePrevalenceofType2DiabetesMellitusinaWisconsinHmongPatientPopulation.KevinKetal.WMJ.2015.

3.Anassociationbetweensubclinicalhypothyroidismandsight-threateningdiabeticretinopathyintype2diabeticpatients.Yangetal.DiabetesCare.2010.

4.Beta-AdrenergicreceptoragonistsattenuatepericytelossindiabeticretinasthroughAktactivation.Yunetal.FASEBJ.2018.

5.J.Wu,X.Li,Y.Tao,Y.Wang,andY.Peng,“Freetriiodothyroninelevelsareassociatedwithdiabeticnephropathyineuthyroidpatientswithtype2diabetes,”InternationalJournalofEndocrinology,vol.2015,ArticleID204893,7pages,2015.

6.JianZou,etal.BiomedResInt.2020Feb12;2020:8161797.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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