全家带有致命基因突变，对他们意味着什么？

发布时间：2022-02-19 10:50:39来源：药明康德

面对测试结果，研究人员们百思不得其解。在怀孕的母鼠身上，他们反复用超声确认，却始终找不到胚胎的心跳。考虑到这些小鼠带有一个基因突变，这样的结果并不算太意外。但问题在于，距离实验室只有一小时车程的布恩斯（Burns）一家，也都带有同样的基因突变，但他们都还活着。

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研究人员们很确定，小鼠中的基因突变是致死的。“这不是一个能让人活下来的突变。如果你带有这个突变，就等于是死了。”匹兹堡大学发育生物学系主任CeciliaLo说道。但她不理解，为什么布恩斯一家会没事。唯一的解释在于，他们全家还遗传了另一个基因突变，能弥补前一个突变造成的破坏。但这个情况太罕见了，真的可能发生吗？

2016年，科学家们曾就这个问题做过研究。在一篇发表于《自然-生物技术》的论文里，研究人员们分析了近60万个基因组的数据，其中13名成人被检测出带有可以造成严重疾病的基因突变，但他们在临床上表现大体健康，没有疾病。作者们在摘要里提到，他们体内可能有一些神秘因子起到了缓冲作用。而理解这些神秘因子，就有望找到攻克遗传疾病的方法。

很遗憾，在发表完论文后，科学家们并没有继续这个项目——研究中使用的基因组都是匿名的，他们无从回溯到具体的患者进行更为深入的分析。而布恩斯一家出现在Lo教授面前，则是纯粹的巧合。

妮可·布恩斯（NicoleBurns）生活在宾夕法尼亚州的一个大农场，这是她的曾外祖父留下来的房子。但除了房子，曾外祖父还给她的家族留下了一个诅咒：几乎所有人都有心脏病，要做心脏手术。曾外祖父本人是一个例外。他确诊时已经为时过晚，无法进行手术。后来他也因为一场心脏病爆发而去世。之后，妮可的外祖父，她的母亲，姨妈，舅舅，她自己，她的姐姐，以及她的两个孩子都动过刀。

影响他们的是一种叫做心房间隔缺损的疾病。患有这种疾病的人，心脏上会破一个洞。通常来讲，从肺部获得的氧气会随着血液流进心脏的左半边，随即被泵往全身。氧气消耗后，这些血液又会流回心脏的右半边，等待重新进入肺部，获取新鲜的氧气。然而心脏上的破洞会让两处血液混杂在一起，影响循环。如果破洞不经修复，长年来的错误会改变心脏的形状，影响它的节律，甚至引发严重的心脏病。

▲妮可一家五代人里，至少有9人确诊有着心脏疾病（图片来源：参考资料[2]）

在妮可的儿子卡梅隆（Cameron）身上，这样的灾难来得更早了一些。这名男孩早产近7周，通过剖腹产匆匆降临人世。在行业媒体STAT的采访中，妮可回忆说从出生那一刻起，她就知道大事不妙。医生们推起病床，让她再看卡梅隆一眼——他的身上挂满了医疗设备，甚至让妮可无法抱他。只过了一分钟，医生们就带着卡梅隆离开了，目的地是儿童医院。

因为心脏的问题，卡梅隆有着很严重的积液。妮可面临着两个选择——要么放弃治疗，看卡梅隆自己能不能挺过来；要么允许医生再插入一根引流管，看看能不能吸出来一点积液。妮可选择了第二个方案，幸运的是，卡梅隆挺了下来。

在后来的对话中，负责治疗的儿科心脏病专家意外地得知，妮可一家都有心脏病史。通常来讲，遗传性的先天性心脏病都怪异而难以预测，但妮可一家的发病情况高得有些夸张了。于是医生联系了Lo教授，请她帮忙看看：“这家人的情况，和我们通常看到的完全不同。”

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2011年的一个下雪天，研究人员们驱车来到了妮可一家。当时，妮可家里有着四代人，8名直系亲属的心脏上有洞。在获取了他们的样本后，研究人员们做了简单的测序工作，想要找到着8名患者身上共有的基因突变。遗憾的是，由于技术的限制，他们并没有找到想要的答案。而具有更高准确度的全基因组测序，对于当时而言又太过昂贵。

几年后，妮可的母亲和姨妈都因为心脏病而去世，医生们除了请她节哀顺变，并没有给她一个明确的答复。又过了几年，随着技术的进一步发展，笼罩在妮可一家头上的诅咒，终于等来了一个科学的答案。

在这8名心脏上破了洞的患者基因组里，科学家们找到了TPM1基因的突变。TPM1基因编码了一种肌节肌动蛋白的结合蛋白（sarcomericactin-bindingprotein），在小鼠体内，带有同样突变的基因由于肌原纤维组装上的问题，会导致胚胎没有心跳，发生死亡。这正是本文开头时，研究人员们所观察到的现象。

有意思的是，这些患者的细胞在诱导成为多能干细胞，再分化为心肌细胞之后，只会出现轻微的异常，不影响这些心肌细胞的搏动。这个结果也表明其基因组里可能还有另一些变异，能够抑制疾病的症状。Lo教授的团队进一步寻找这些患者体内的突变，也找到了8人共同拥有的一些遗传变异。但只有一个变异会影响到心脏——变异发生在TLN2基因上，编码了一个肌丝肌动蛋白的结合蛋白（myofilamentactin-bindingprotein）。

▲研究人员们的发现示意图（图片来源：参考资料[2]）

在小鼠模型中，研究人员们也确认了TLN2基因变异的意义。同时带有TPM1基因和TLN2基因变异的小鼠，尽管胚胎上出现了心脏的破洞，但心脏依旧可以搏动。为此，它证明了基因组中的一些保护性变异，可以抑制另一些致命疾病的发生。相关的数据，也在本周发表于《细胞》出版社旗下的CellReportsMedicine杂志。

这个结果给妮可带来了她苦苦寻找的答案，但也带来了更多的新问题：为什么这两个基因变异的组合，会给她的家庭带来这样的症状？没有人知道背后的原因。而如果不知道原因，就意味着没有办法找到治疗的方法。妮可坦然接受了这一点。至少，她知道应该更频繁地和心脏科医生进行随访，更好地监控心脏的情况。同样，她也能更好地和自己的孩子们沟通，让他们知道他们都是遗传学上的幸运儿——如果不是第二个遗传变异，他们本没有机会诞生。

参考资料：

[1]Thisfamilycarriedararemutationthatshouldhavebeenlethal.Whatwaskeepingthemalive?RetrievedFebruary18,2022,fromhttps://www.statnews.com/2022/02/15/this-family-carried-mutation-that-should-have-been-lethal-what-was-keeping-them-alive/

[2]PolakitTeekakirikuletal.,(2022),GeneticresiliencyassociatedwithdominantlethalTPM1mutationcausingatrialseptaldefectwithhighheritability,CellReportsMedicine,DOI:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100501

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