2022 ASCO GU | 盛锡楠教授：尿路上皮癌HER2相关研究进展
发布时间：2022-02-21 21:32:23来源：医脉通肿瘤科
HER2是人表皮生长因子受体（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER，亦称ERBB受体）家族的一员，是一类跨膜受体酪氨酸激酶，家族成员还有表皮生长因子受体HER1（ERBB1，又称EGFR）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）组成，在上皮、间充质和神经元谱系的许多细胞中表达，在细胞的发育、增殖和分化中具有多种作用。
根据TCGA数据库，HER2在正常组织中低表达，在多种肿瘤中呈高表达，HER2过度表达与多种实体瘤的进展和不良预后密切相关。乳腺癌中ERBB2扩增和HER2蛋白表达与疾病的侵袭性相关，但抗HER2的靶向治疗显著改善了患者的预后。代表性药物有：单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥株单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼和图卡替尼、以及靶向HER2的抗体偶联药物T-DM1（曲妥珠单抗-emtansine）和T-DXd（曲妥珠单抗-deruxtecan）。
然而，针对HER2的单克隆抗体和TKI药物在转移性尿路上皮癌中却未能显示出临床益处，直到新型抗体偶联药物维迪西妥单抗（RC48）在晚期尿路上皮癌常规治疗失败后的患者中显示出较好的疗效，T-DXd用于既往化疗失败后HER2表达的尿路上皮癌的临床研究也在进行当中。新的突破使HER2又重新成为尿路上皮癌的研究热点，本次ASCO-GU大会有多项HER2相关的研究进展，本文从HER2改变与尿路上皮癌的临床病程和预后关系、对常规化疗及免疫治疗的影响、以及抗HER2治疗新进展等方面进行整理，以飨读者。
作者：周莉盛锡楠北京大学肿瘤医院
HER2改变与尿路上皮癌的临床病程和预后
尿路上皮癌中，HER2高表达比例约占10%-20%，既往多项回顾性研究认为，在高级别的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中，HER2蛋白表达及基因扩增可能与膀胱尿路上皮癌危险分级及不良预后密切相关。与之相反，成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)突变患者通常级别更低、分期更早，因此预后相对较好。既往分子学研究报道显示，FGFR3和ERBB2基因改变是互斥的，有可能代表了尿路上皮癌发展的两种不同的生物学通路。
不同疾病阶段的HER2改变及临床特征
摘要556作者是来自MSKCC的Lattanzi教授，回顾性分析了MSKCC参加基因组学研究（MSKIMPACT）的膀胱癌患者的数据。研究将致瘤性（oncogenic）ERBB2改变定义为扩增（拷贝数≥2）以及驱动突变（基于OncoKB数据库）。根据初始诊断分期将患者的疾病阶段分为非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌、以及转移性膀胱癌（mBC），探索HER2改变与疾病进展和预后之间的关系。共有999例患者纳入分析，中位年龄为67岁，其中77%为男性，86%为白人，66%患者有吸烟史。NMIBC、MIBC和mBC阶段的患者分别有453例、453例和94例。
研究中共有16%的患者发生HER2改变，包括11%的HER2驱动突变和7%的HER2扩增。HER2驱动突变中最常见的是S310F(40%)和S310Y(14%)，三组之间无显著差异；HER2扩增比例三组之间存在显著差异（p=0.002），其中MIBC和mBC为9%，而NMIBC中仅为3%。故HER2扩增在MIBC和mBC中比在NMIBC更常见。在NMIBC患者中，组织学分级为高级别的患者比低级别发生HER2改变的比例更高（13%vs.3.8%,P=0.058）。也就是说，HER2基因扩增与更晚的疾病分期和更高级别的组织病理类型相关。
摘要567的作者是同样来自MSKCC癌症中心的Chu教授，研究提出，HER2和FGFR3突变揭示尿路上皮癌不同的生物通路。该研究收集了来自2014年至2020年期间1288例患者的1515个肿瘤组织进行测序，其中397例有ERBB2或FGFR3基因改变的患者纳入分析。结果显示，ERBB2和FGFR3突变基本上是互斥的，包括122例ERBB2变异（30%）和259例FGFR3突变(65%)，以及16例共变异患者（4%）。ERBB2改变与更高的疾病分期（T2及以上者52%vs.25%,P<0.001）以及更高级别的肿瘤相关（98%vs.81%,P<0.001），并且病理上更多表现为组织变异型（28%vs.13%,P<0.001）；而FGFR3突变患者更年轻（中位70岁vs.74岁，p<0.05），且女性比例更多（27%vs.15%，P<0.05）。ERBB2改变通常合并RB1、TP53、ERCC2、CDK12、MCL1和ARID1A变异，并且肿瘤突变负荷更高（P<0.001），而FGFR3突变常发生CDKN2A和STAG2变异。因此研究者认为，ERBB2和FGFR3变异的患者具有不同的生物学通路。ERBB2改变与更具侵袭性的临床特征（分级、分期和组织变异）以及其他共突变相关。
HER2表达在上尿路上皮癌中的预后价值
HER2表达是膀胱尿路上皮癌（UBC）的不良预后因素，但HER2表达对上尿尿路上皮癌（UTUC）的预后价值仍有待探讨。来自北肿团队的这项研究旨在探讨不同HER2表达和基因扩增水平对UTUC的预后价值。研究回顾了130例UTUC患者的基线临床病理资料。肿瘤组织的HER2表达水平以免疫组化（IHC）法检测，HER2基因扩增水平以二代测序（NGS）检测HER2基因拷贝数（CN）。HER2阴性定义为IHC0；HER2低表达定义为IHC2+/CN-；HER2过表达包括IHC3+以及IHC2+/CN+。分析HER2表达水平或其他临床病理特征与OS的相关性。
结果显示，130例患者的HER2IHC表达水平如下：IHC0有47例，IHC1+有28例，IHC2+有41例，IHC3+有14例，中位OS分别为27.5个月、48.7个月、67.3个月和未达到，差异达到显著性（P=0.014）。41例HER2IHC2+患者中，有15例采用NGS或FISH检测HER2基因扩增水平，1例患者为CN+，其他14例为CN-。最终有47例患者归入HER2阴性组，42例归入HER2低表达组，15例归入HER2高表达组，相应的中位OS分别为27.5个月、58.0个月和60.0个月，但差异无统计学显著性（P=0.184）。Cox比例风险模型也证实了HER2IHC表达是独立的预后不良因素。以上结果表明，HER2IHC表达可直接影响UTUC患者的预后，而传统的免疫组化结合拷贝数检测的分层方法未能建立与预后的相关性。
关于HER2表达与临床特征和预后的影响一直是很多研究讨论的话题，多为回顾性分析。由于目前尿路上皮癌中HER2表达的检测尚无统一标准，HER2基因扩增、mRNA和蛋白表达并不完全一致，不同检测平台的判读标准也不尽相同，再加上HER2基因/蛋白表达存在时空异质性，未来可能需要整合多个平台，建立能够与疾病发展、治疗反应和预后评价相关的最佳标准。
HER2改变对尿路上皮癌常规化疗及免疫治疗的影响
前述研究指出，ERBB2和FGFR3变异的患者具有不同的生物学通路。对于FGFR3突变，既往膀胱癌分子分型研究提示，luminal1型（或luminal乳头型）患者多合并FGFR3突变，对免疫治疗反应率低。而HER2改变的患者对免疫治疗或常规化疗的反应鲜有报道，本次大会有两项研究针对这个问题进行了回顾性分析。
第一项研究就是之前介绍的A556摘要，研究者同时对HER2基因改变的患者对治疗的反应进行了分析。在接受一线含铂化疗的转移性膀胱患者中（n=143），中位总生存期（OS）为25.3个月（95%CI：18.5-33.9）。合并HER2改变的患者(n=26)与野生型(n=117)相比，OS在数值上更高，但差异没有统计学意义（HR=0.59,95%Cl:0.33-1.07，p=0.082）。接受二线免疫治疗的患者（n=63）中位OS为10.3个月（95%CI：7.2-31.6），虽然HER2改变患者的生存曲线在野生型患者之上，但同样没有达到显著统计学相关性。
第二项研究同样是来自北肿团队。摘要524研究探讨不同的HER2表达水平对转移性尿路上皮癌（mUC）二线免疫治疗的影响。研究纳入了2017年至2021年79例含铂化疗失败后接受PD-1二线免疫治疗的mUC患者。77例患者采用IHC检测HER2的表达水平，20例HER2IHC2+患者进一步采用NGS检测拷贝数（CN）扩增水平。
结果显示，HER2阴性（IHC0）、低表达（IHC2+/CN-和IHC1+）和过表达（IHC3+和IHC2+/CN+）患者的中位PFS分别为11.0个月、3.7个月和1.8个月，在总体比较和两两比较中有显著差异（P=0.001）。随着HER2表达水平从阴性增加至过表达，ORR呈逐渐下降的趋势（42.4%vs31.6%vs0%，P=0.08）。但HER2表达与OS之间未观察到相关性。研究表明，HER2表达水平对mUC患者二线抗PD-1免疫治疗的PFS有显著影响，HER2（IHC3+和IHC2+/CN+）过表达可能是不良因素。
这两项研究均为小样本回顾性研究，虽然没有得出统一的结论，但已经开始在回答HER2改变对治疗有何影响这一临床问题上迈出了第一步。此外，两项研究应用的HER2改变标准不同，MSKCC将HER2基因扩增定义为拷贝数≥2，而北肿采用的是传统的免疫组化法以及结合NGS是否有拷贝数扩增（≥4）来进行分层。定义基因扩增的拷贝数界值学术界目前也尚未统一，有文献报道在乳腺癌中CN≥3.2可与98.4%(88/90)的患者IHC/FISH结果相一致。因此，HER2改变对于预测晚期尿路上皮癌治疗的疗效具有潜在价值，有待进一步研究。
抗HER2治疗在尿路上皮癌中的新进展
虽然既往针对HER2的靶向药物治疗在转移性UC（mUC）中并未能取得临床获益，但近年来，以HER2为靶点的抗体药物偶联剂（ADC）在UC二线及后线治疗中获得令人瞩目的疗效，包括国内原研药物RC48（维迪西妥单抗），已经在中国批准用于HER2阳性晚期UC的治疗。今年ASCO-GU还报道了另一个以靶向HER2的ADC药物T-DXd联合纳武利尤单抗治疗化疗失败的HER2表达晚期UC研究，可见HER2表达及相关应用在UC中具有较好的前景。
RC48-C014研究由北京大学肿瘤医院郭军教授牵头，探索维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌安全性和疗效。该研究在2021年ASCO大会已经进行过初步疗效和安全性的报道，本次大会更新了截至2021年9月的分析结果。研究共入组32例患者，其中肝转移比例28%，HER2IHC(2+/3+)的患者比例为62.5%，HER2IHC(0/1+)比例为37.5%，CPS≥1的患者比例为56%。20例患者至少经过两次评效，确认的ORR为75%（95%CI,50.9-91.3），其中CR者15%，DCR为95%（95%CI,75.1-99.9）。既往未经治疗的mUC患者一线治疗的cORR为80%，肝转移患者为75%。按照HER2免疫组化3+、2+、1+和0进行分层，cORR分别为100%、77.8%、66.7%以及50%。最常见的不良反应包括纳差(72%)、乏力(56%)、转氨酶升高(56%)、周围神经病变(56%)、脱发(52%)、恶心(36%)和贫血(32%)，≥3级不良反应主要为γ-GT升高（9.4%）、乏力（6.3%）、肌酸激酶升高（3.1%）以及转氨酶升高（3.1%）。8例患者发生免疫相关不良反应(25.0%)，包括肺炎、肝炎以及肌炎。
T-Dxd是由靶向HER2的曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶抑制剂Dxd组成，近年来在HER2表达阳性或突变的肿瘤包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等中展示了出色的疗效，甚至在HER2低表达肿瘤中也可见到疗效。本次大会首次披露其在尿路上皮癌中联合免疫治疗的数据，单药临床试验还在进行中。DS8201-A-U105是一项探索T-DXd联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4入组既往化疗失败后HER表达的尿路上皮癌患者，主要研究终点为最大耐受剂量/推荐扩展剂量和独立影像评估的ORR。
截至2021年7月，队列3入组HER2高表达（IHC2+/3+）患者30例，队列4入组HER2低表达(1+)患者4例。既往61.8%患者在晚期阶段接受过至少一线治疗，26.5%有肝转移。确定的扩展剂量为T-DXd5.4mg/kg联合纳武利尤单抗360mgQ3w。队列3的ORR为36.7%（95%CI,19.9-56.1），其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。73.5%患者发生3级以上治疗相关不良反应，32.4%患者因不良反应停药，最常见的TRAE为恶心（73.5%），乏力（52.9%）和呕吐（44.1%）。T-DXd最受关注的不良反应为间质性肺炎，严重者可致死，本研究中报道的间质性肺炎发生率为23.5%，其中6例为1-2级，1例3级，1例5级（死亡）。此外，1例患者还发生了3级的心脏功能障碍。因此该治疗组合在实际临床应用过程中需警惕严重不良反应的发生。
ADC药物治疗可能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而与免疫治疗产生协同抗肿瘤效果，进一步提高疗效。既往EV103研究中EV联合帕博利珠单抗在顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者一线治疗中显示出优异的疗效，此次大会报道的针对HER2的ADC药物同样取得了突出的疗效，尤其是国产药物RC48似乎比T-DXd与免疫治疗的联合产生更为明显的增效作用，是否提示以MMAE作为偶联剂的ADC更具优势还需要进一步研究。
小结
以上为大家梳理了2022年ASCO-GU大会关于尿路上皮癌中HER2相关的研究进展，涉及HER2改变与临床病程和预后关系、对常规化疗及免疫治疗的影响、以及抗HER2治疗的新进展。虽然HER2在实体瘤的治疗中并不新鲜，但以国内RC48为首的抗HER2治疗在尿路上皮癌中才初绽头角，相信未来关于HER2在尿路上皮癌中的研究会越来越多，我们对这个明星分子的认识也会越来越深入。
参考文献
1.MichaelLattanzi,AndrewNiederhausern,JuntingZheng,etal.IncidenceandclinicaloutcomesofHER2-alteredbladdercancer(BC)patients(pts)[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr556).
2.CarissaEllenChu,ManuelDeJesusEscano,WesleyYip,etal.Humanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)andfibroblastgrowthfactorreceptor3(FGFR3)mutationstorevealbiologicalpathwaysinurothelialcarcinoma[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr567).
3.SimingLi,XiaowenWu,XieqiaoYan,etal.PrognosticvalueofHER2expressionlevelsforuppertracturothelialcarcinoma[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr557).
4.SimingLi,XiaowenWu,XieqiaoYan,etal.ImpactofdifferentHER2expressionlevelsontheoutcomesofsecond-lineimmunotherapyformetastaticurothelialcarcinoma[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr524).
5.LiZhou,HuayanXu,SimingLi,etal.LiZhou,HuayanXu,SimingLiStudyRC48-C014:PreliminaryresultsofRC48-ADCcombinedwithtoripalimabinpatientswithlocallyadvancedormetastaticurothelialcarcinoma[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr515).
6.MattD.Galsky,GianlucaDelConte,SilviaFoti,etal.PrimaryanalysisfromDS8201-A-U105:Aphase1b,2-part,open-labelstudyoftrastuzumabderuxtecan(T-DXd)withnivolumab(nivo)inpatients(pts)withHER2-expressingurothelialcarcinoma(UC)[J].JClinOncol40,2022(suppl6;abstr438).
