新锐视野2022｜关于围术期镇静催眠药现状及苯磺酸瑞马唑仑作用的叙述性评价

发布时间：2022-02-21 16:32:21来源：人福镇痛E线

新锐视野2022系列带您了解全球苯磺酸瑞马唑仑最新临床研究进展，本期关注苯磺酸瑞马唑仑的潜在作用。

当前，临床可用的静脉注射催眠药物较少，但临床对镇静药物的需求在增加。随着对围手术期发病率和死亡率决定因素的深入了解，低血压成为伤害患者的一个潜在原因，必须调整实践以改善这一点。大剂量丙泊酚镇静可能是有害的，需要对药物选择和剂量进行严格评价。最初用于程序镇静的苯磺酸瑞马唑仑的开发允许重新考虑将苯二氮卓类药物作为全身麻醉剂的催眠成分，即使它们用作静脉注射麻醉药是存在问题的。早期数据表明，苯磺酸瑞马唑仑和瑞芬太尼的组合可以很好的进行诱导和麻醉维持。需要进一步的研究来定义该组合的用法并确定对患者结果的影响。

静脉催眠药可以用于整个围手术期，从用药前和程序镇静到诱导和维持全身麻醉到重症监护镇静。本文回顾了苯二氮卓类麻醉药（使用苯二氮䓬类麻醉药作为平衡麻醉技术的催眠成分）的历史，并考虑了苯磺酸瑞马唑仑的特点。主要围绕关键概念来展开：围手术期低血压、麻醉神经毒性、围手术期神经认知障碍、癌症复发、苯二氮䓬类药物、苯磺酸瑞马唑仑和氟马西尼逆转。

苯二氮䓬类药物的使用

目前，静脉注射苯二氮䓬类药物主要用于手术、围手术期或重症监护镇静，咪达唑仑是临床常用的程序镇静的主要催眠药。小剂量咪达唑仑静脉注射通常是在获得初始静脉通路后给予手术患者的术前用药。除了抗焦虑，咪达唑仑与丙泊酚和芬太尼系列阿片类药物具有协同作用，如果适当注意每种药物的达峰时间，可以促进随后的麻醉。

咪达唑仑在血流动力学障碍患者的麻醉诱导中的应用仍然有限，并且很少用于麻醉维持。近期，相关研究表明使用苯磺酸瑞马唑仑联合瑞芬太尼来诱导和麻醉维持效果较好。

没有血流动力学抑制是苯二氮䓬类药物的一个受欢迎的特征，因此，几十年来它们用于危重患者镇静一直很常见。虽然咪达唑仑在ICU中已经取代了劳拉西泮和地西泮，但它最初被认为不如丙泊酚。在ICU输注咪达唑仑可能与恢复缓慢有关，这可能是由于动力学的改变或活性代谢物的积累。

与咪达唑仑相比，丙泊酚对ICU镇静剂的滴定效果更好，且在停用镇静剂时恢复速度更快。然而，由于低血压、脂质积累和丙泊酚输注综合征，限制了其在不稳定患者和那些需要长期镇静的患者的适用性。右美托咪定在精准镇静方面并不低于咪达唑仑，但它更容易引起低血压。

苯磺酸瑞马唑仑的潜在作用

苯磺酸瑞马唑仑是一种典型的“软性”类药物，在结构上与咪达唑仑相似，并添加了一个酯键。苯磺酸瑞马唑仑的活性通过酯酶水解而终止。可以描述这种新的催眠药的数据有限，但志愿者研究和临床试验表明，苯磺酸瑞马唑仑的药效学与咪达唑仑大致相似。

维持动脉血压

当志愿者接受单次剂量高达0.35mg/kg的苯磺酸瑞马唑仑时，没有出现低血压。高剂量组的一些个体的HR轻度增加。在进行结肠镜检查、上消化道内镜检查和支气管镜检查时使用苯磺酸瑞马唑仑镇静的患者中，苯磺酸瑞马唑仑组的动脉血压和HR都很稳定。

维持通气

与丙泊酚相比，苯二氮䓬类药物产生的呼吸抑制最小，尽管地西泮和咪达唑仑在大剂量给药时会导致PaCO2增加。此外，如果咪达唑仑与芬太尼组合使用不当，可能会发生严重的呼吸抑制和呼吸暂停。当志愿者接受咪达唑仑(0.05mg/kg)和芬太尼(20µg/kg)或相同剂量的咪达唑仑或芬太尼单用时，每分钟通气量和对二氧化碳的通气反应在单用咪达唑仑后没有变化，但单用芬太尼后会被严重抑制，无论是否使用咪达唑仑。使用咪达唑仑的早期临床经验的特点是多次死亡，通常是老年患者。2008年，英国国家患者安全局审查了1529份患者安全事件报告，并确定未能正确滴定咪达唑仑、使用高强度咪达唑仑制剂以及依赖氟马西尼的常规逆转作为可以改进实践的领域。

也许因此，目前镇静实践中通常选择较小的剂量。在英国对6家医院的360名镇静患者的调查中，最常见的镇静组合是咪达唑仑和芬太尼:芬太尼50mg和咪达唑仑2mg的中位剂量。重要的是，咪达唑仑出现呼吸暂停和气道阻塞比丙泊酚少见。

在给予苯磺酸瑞马唑仑的志愿者中，呼吸得以维持，仅观察到两次氧饱和度下降，且均通过简单措施进行控制。在苯磺酸瑞马唑仑用于结肠镜检查、上消化道内镜检查和支气管镜检查的镇静研究中，发生呼吸抑制或低氧血症的很少，发生率与咪达唑仑相似或更少。

避免神经毒性

苯磺酸瑞马唑仑与GABAA受体具有高亲和力，同时对40个其他受体和离子通道中的任何一个都没有可测量的亲和力。苯磺酸瑞马唑仑对GABA作用的增强效果与咪达唑仑相似，其效价稍大，效果最大。苯磺酸瑞马唑仑CNS-7054的主要代谢物的亲和力比其亲本低410倍，被认为是无活性的。目前还没有药理学理由认为苯磺酸瑞马唑仑的作用与咪达唑仑有性质上的不同。

对苯磺酸瑞马唑仑的初步调查集中在监管要求上。未来的工作可以考虑苯磺酸瑞马唑仑关于新生儿神经毒性、精神错乱、术后认知障碍和癌细胞行为的可能的细胞决定因素。

快速起效和失效

苯磺酸瑞马唑仑催眠效果的初始药效学模型是使用BIS和改良MOAA/S评分作为效果的衡量标准。群体药效学参数ke0、IC50和Hill系数与咪达唑仑大致相当。对峰值效应时间和半衰期的模拟表明，与咪达唑仑效应相比，苯磺酸瑞马唑仑起效和失效速度更快。苯磺酸瑞马唑仑起效比丙泊酚稍慢，但比咪达唑仑明显更快。苯磺酸瑞马唑仑的快速水解反映在其半衰期；失效比咪达唑仑快，但更像丙泊酚而不是瑞芬太尼。

图2展示了常见阿片类药物芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼以及目前用于程序性镇静的咪达唑仑、苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚的中枢神经系统效应的模拟。每一种药品达到峰值效应部位浓度（以及峰值效应）的时间以及由于再分配和代谢而导致的下降。图3显示了模拟的半衰期。

与现有做法保持一致

美国许可使用苯磺酸瑞马唑仑进行程序镇静，并为临床医师保留该药物。尽管咪达唑仑（如果使用得当）用于程序镇静的安全性现已得到充分确认，但这种经验并不能自动转移到苯磺酸瑞马唑仑，其安全范围需要其自身的优点来证明，而不是作为所有苯二氮䓬类药物的权利。美国在程序镇静中对苯磺酸瑞马唑仑的标签包括关于人员培训、设备可用性以及与阿片类药物和其他催眠药相互作用的风险的黑框警告。苯磺酸瑞马唑仑比咪达唑仑镇静作用起效更快；然而，尚待与丙泊酚进行比较。如果非麻醉医师在镇静程序中使用苯磺酸瑞马唑仑的患者满意度和麻醉医师使用丙泊酚镇静所达到的满意度接近，那么实践中可能会发生重大变化。至关重要的是保证患者安全，需要谨慎引入这种新的催眠药。

苯磺酸瑞马唑仑用于程序性镇静

根据已公布（美国食品和药物管理局[FDA]批准）的处方信息，比较咪达唑仑和苯磺酸瑞马唑仑对接受结肠镜检查患者的程序镇静作用。苯磺酸瑞马唑仑的初始剂量为5mg，给药时间超过1min，必要时追加剂量为2.5mg。苯磺酸瑞马唑仑（5.1[3.8]min）的镇静时间（MOAA/S评分为3）短于咪达唑仑（16.9[6.3]min）。苯磺酸瑞马唑仑（7.4[5.8]min）的恢复速度（从手术结束到恢复完全警觉的时间）比咪达唑仑（15.8[11.6]min）更快。

苯磺酸瑞马唑仑用于全身麻醉

苯磺酸瑞马唑仑的开发为重新审视基于苯二氮䓬类药物的麻醉提供了机会。Doi及其同事比较了在375名ASAⅠ-Ⅱ级的患者中基于苯磺酸瑞马唑仑（无推注；以6或12mg/kg/h开始输注）或丙泊酚（2.0-2.5mg然后4-10mg/kg/h）的TIVA。丙泊酚注射时间超过1分钟（符合许可的处方信息），而苯磺酸瑞马唑仑注射速度更慢（最多2.5分钟）。所有患者均接受瑞芬太尼0.25-0.5mg/kg/min。使用苯磺酸瑞马唑仑(6或12mg/kg/h)进行TIVA治疗的患者失去意识的平均时间要慢于丙泊酚：分别为102.0[26.6]、88.7[22.7]vs.78.7[38.4]秒。在麻醉的所有阶段，丙泊酚组的低血压事件比苯磺酸瑞马唑仑组更频繁。丙泊酚（64%）对升压剂的要求高于两组苯磺酸瑞马唑仑组（40%/43%）。各组患者术后恶心呕吐均少见。

随后的一项研究招募了67名ASAⅢ级的患者，使用相同的苯磺酸瑞马唑仑剂量进行麻醉诱导，并得出结论“苯磺酸瑞马唑仑对高危患者具有出色的安全性和耐受性”。两项研究都使用Brice问卷来讨论意识事件，但没有报告任何事件。最近完成的一项RCT比较了20个欧洲站点的424名ASA3-4级患者使用丙泊酚/瑞芬太尼和苯磺酸瑞马唑仑/瑞芬太尼麻醉，目前尚未发表。这项研究和未来的研究将阐明苯磺酸瑞马唑仑在全身麻醉维持中的作用。未来我们需要数据来了解其对关键临床指标的影响：感染、中风、死亡、ICU入院、再住院和住院时间。

迄今为止，尚未对苯磺酸瑞马唑仑在吸入维持前的麻醉诱导作用进行评估。由于苯磺酸瑞马唑仑可以提供TIVA的催眠基础，因此可以推测其用作诱导剂的作用。然而，考虑吸入剂的起效和静脉注射的失效作用，意味着除非适当注意，否则可能会出现麻醉不充分的过渡期。因此，我们需要进行适当的临床调查来证明该技术是可行的、可靠的和安全的。如果可以确定以这种方式使用苯磺酸瑞马唑仑的基本安全性，则需要进一步改进快速序列诱导技术、有严重合并症的患者和紧急情况下的技术。

麻醉恢复和氟马西尼逆转

可以被氟马西尼逆转是所有苯二氮卓类药物的一类特征，在短期手术（包括心脏复律）后，氟马西尼对咪达唑仑镇静/麻醉的逆转很有用。氟马西尼的英国产品特性摘要包括高血压、心动过速、抽搐和焦虑等可能的不良事件，这些可能是由于氟马西尼逆转苯二氮卓类药物作用而导致的。然而，同一指南还指出，“与氟马西尼相关的任何副作用通常会迅速消退，无需特殊治疗”，并提到焦虑和抽搐通常分别与长期接触苯二氮䓬类药物和既往癫痫有关。对氟马西尼治疗疑似苯二氮䓬类中毒的13项安慰剂对照研究的数据综合表明，氟马西尼引起的不良事件明显多于安慰剂，并得出结论，“不应常规使用氟马西尼，应仔细考虑其在每一个病人的危害和益处”。然而，这项研究受到质疑，因为氟马西尼的给药剂量非常大，而较小的和滴定的剂量更为安全。

迄今为止，氟马西尼逆转苯磺酸瑞马唑仑的人类经验仅限于少数志愿者和临床试验期间的一些救援。由于其对酯酶水解和无活性代谢物的敏感性，苯磺酸瑞马唑仑是短效的。当然，它的作用时间比咪达唑仑短。尽管如此，Doi及其同事报告了接受TIVA瑞芬太尼和苯磺酸瑞马唑仑（6或12mg/kg/h）的患者分别与丙泊酚相比，拔管时间（15.5[3-104]、18.0[2-58]和12.0[3-42]分钟）和恢复室至出院时间（25.0[4-144]、25.0[5-125]和16.0[5-87]分钟）显著减慢。苯磺酸瑞马唑仑组9%的患者服用氟马西尼后2分钟内苏醒，没有关于再镇静的报告。因此，与丙泊酚相比，苯磺酸瑞马唑仑的相对血流动力学稳定性是以延迟意识丧失为代价的，但实际上恢复速度较慢。进一步的工作可以确定是否可以通过谨慎地使用常规或半常规氟马西尼来安全地减少后一种限制。

ICU镇静

已经确定了苯磺酸瑞马唑仑在重症监护镇静方面的潜在应用。苯磺酸瑞马唑仑已被用于对猪镇静28天。一项使用人肝细胞的生物反应器研究表明，苯磺酸瑞马唑仑在5天内的代谢没有发生不良变化。然而，仍然需要在针对当前标准药物（丙泊酚、咪达唑仑和右美托咪定）的随机临床试验中对其进行评估。

当长期使用短效化合物时，药物获取成本成为主要障碍，这可能会阻碍苯磺酸瑞马唑仑作为ICU镇静剂的发展，至少在最初阶段是这样。在降低通气患者镇静压力的情况下，成功（许可）使用右美托咪定作为相同的适应症，可能会抑制对这一作用的探索。谵妄是使用咪达唑仑/吗啡进行重症监护镇静后公认的不受欢迎的不良结果，右美托咪定可能是更好的选择。然而，右美托咪定会引发更多的不良事件，特别是低血压和心动过缓。最近，氯胺酮被重新评估为ICU镇静剂，它的使用可能会降低谵妄的发生率。苯磺酸瑞马唑仑快速消除与已知的苯二氮䓬类谵妄风险之间的相关性仍有待确定。

结论：麻醉已演变为围手术期医学，并且出现了新的优先事项。主流镇静药丙泊酚、咪达唑仑、依托咪酯继续为我们提供良好的服务，但达不到理想的效果。重新审视苯二氮䓬类麻醉药物似乎是合乎逻辑的，但我们需要用强有力的证据来定义其优点和界限。苯磺酸瑞马唑仑值得期待！

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整理：市场部医学部

（宜昌人福药业市场部）

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