RNA结合蛋白人类抗原R在肺癌中的作用研究进展

发布时间：2022-02-26 07:39:54来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

本文来源：肿瘤研究与临床,2022,34(1):66-69.

DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20210710-00303

本文引用：程贵鹏,肖辉.RNA结合蛋白人类抗原R在肺癌中的作用研究进展[J].

摘要

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其发病率和死亡率均位居前列，严重影响患者的生存时间和生命质量。开发新的肿瘤细胞作用靶点，扩大肺癌患者的受益人群成为近年来研究的热点和难点。RNA结合蛋白人类抗原R（HuR）在肺癌的发生、发展中发挥着重要作用，可以通过与肺癌细胞中特定的mRNA结合，影响肺癌细胞多种基因、蛋白、分子的转录、翻译和合成等多个步骤，促进肺癌细胞的增殖、分化和凋亡等多种生物学功能，在肺癌的分子诊断、治疗及预后具有重要意义。文章将根据国内外相关文献，对HuR的生物学特性及其在肺癌中与之相关的调控因子的相互作用研究进展进行综述。

肺癌是全球范围内癌症相关死亡的首要原因，2018年全球约有210万新发以及180万死亡病例，分别占所有癌症发病和死亡人数的11.6%和18.4%[1]。我国肺癌病死率居恶性肿瘤首位，5年生存率仅为19.7%[2]。近年来，得益于靶向和免疫治疗等新兴抗癌策略的不断发展，肺癌死亡率有小幅降低，这反映了治疗手段上的极大改进[1]。越来越多的研究证实，肺癌是一种基因变异驱动导致的疾病，且随着基础和临床研究的不断深入，对其治疗也从以往的经验医学和循证医学逐步发展为如今的个体化精准治疗时代。精确寻找导致肺癌的致癌驱动基因和治疗靶点，是肺癌精准治疗的基础，也是最终实现对肺癌患者个性化精准治疗的基石，只有个体化治疗才能在延长患者生存时间的同时进一步提高患者的生命质量。RNA结合蛋白人类抗原R（HuR）在各种组织细胞中均有表达，其作用广泛且研究较为深入，与多种肿瘤的发生、发展密切相关，尤其在肺癌中的作用受到众多学者的关注。文章主要对HuR的生物学特性和在肺癌中与之相关的调控因子的相互作用研究进展进行综述。

01

HuR的生物学功能

RNA结合蛋白HuR亦称为类胚胎致死异常视觉基因1（ELAVL1），可调节参与细胞的各种生物学活动。HuR是类胚胎致死异常视觉家族中的一员，与之共属于这个家族的还有HuB、HuC和HuD，这3种蛋白主要在神经组织中高表达，HuR则在其他组织细胞中也能广泛表达。有研究报道，HuR可通过与神经特异性蛋白HuB和HuD之间的竞争关系来抑制人类神经母细胞瘤与端粒酶活性[3,4]。HuR与其他肿瘤的发生、发展均密切联系，包括乳腺癌[5,6]、结肠癌[7]、前列腺癌[8]和肺癌[9,10]等。HuR是一种核质穿梭蛋白，能够自由在细胞核与细胞质之间穿梭。主要是由HuR的结构中具有HuR蛋白核质穿梭序列的HR区，这个区域对于HuR穿梭核质有着重要作用。HuR还存在1个mRNA结合位点，是其发挥生物学作用的另一重要部位，在细胞核至细胞质的穿梭过程中，通过mRNA结合位点与特定的mRNA3′-UTR相结合，保障了mRNA的稳定性和翻译。目前研究证实HuR的穿梭机制主要通过p38-MAPK[11]、PKC[12]和5'-AMP激活蛋白激酶（AMPK）[13,14]3种信号通路发挥作用。

HuR功能主要通过翻译后修饰来调节，该修饰会改变其亚细胞定位及其结合靶RNA的能力。这样的修饰包括磷酸化、甲基化、泛素化、NED乙酰化和蛋白水解切割[15]。在不同RNA的相互作用中，HuR主要参与调控发育的miRNA（miR-126），细胞稳态（miR-126、miR-92a）和病理性血管生成（miR-200b、miR-132）[16]。也有文献证实，HuR识别结合特定的mRNA，保护mRNA的稳定，参与外泌体RNA的包装和穿梭。HuR、AGO2与miRNA结合的反向相互作用，并通过泛素化的作用促进了细胞外囊泡内miRNA的输出[17]。在肿瘤细胞和正常组织细胞中，HuR在细胞内的分布存在差异性。在正常组织细胞中主要分布于细胞核，而在肿瘤细胞中则在细胞质内高水平表达。HuR与肿瘤细胞的靶mRNA结合，促进肿瘤细胞发生、发展，增强肿瘤增殖、转移、血管新生等生物学行为，这些生物学行为是由HuR等多种调控因子共同参与和协作完成，最终促进肿瘤的进展及远处转移。HuR作为细胞生长、炎症等的中心调节因子，调控诸多分子的基因、mRNA、miRNA和蛋白，包括血管内皮生长因子（VEGF）、环氧合酶2（COX-2）、肿瘤坏死因子（TNF）、基质金属蛋白酶（MMP）和Snail等，上调和（或）下调各种蛋白的表达，促进肿瘤的存活和转移。

02

HuR在肺癌中的作用及机制

在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中，HuR与ARE结合蛋白（TTP）的表达呈负相关。与肺癌患者石蜡和冷冻组织标本相比，正常肺组织中的miR-133b水平下调，并且与HuR和TTP表达均相关，这可能会影响NSCLC患者预后[18]。有学者证实，在NSCLC标本中有40.9%（54/132）发生细胞质HuR表达，且与淋巴管密度或微血管密度增高相关。细胞质中HuR表达会显著影响无复发生存期和总生存期。多变量分析研究显示，HuR细胞质高表达是影响肺癌患者生存的独立预后因素[19]。而Vigouroux研究团队指出，与正常肺组织相比，在肺癌组织中发现较高的细胞质HuR染色（P<0.001），但与生存率无相关性。进一步研究发现甲基（R217）HuR水平与胞质内HuR染色（P<0.001）和总生存率（P=0.01）均显著相关。此外，与HuR相关的Ki-67和微小染色体维持蛋白6（MCM6）是NSCLC预后不良的标志[20]。

在肺癌的发生、发展过程中，HuR对肿瘤微环境中的多种分子具有调控功能，这些分子与肺癌细胞的生长、转移以及新生血管的生成均密切相关。Snail能够调节诱导上皮细胞-间充质细胞转换（EMT），其主要作用机制在于HuR识别并结合SnailmRNA3′-UTR位点，稳定并提高了Snail转录水平，促进Snail的合成，使得在肿瘤细胞中呈高表达，高表达水平的Snail又能够通过Smad1-Akt-GSK3β信号通路促进肺癌EMT，极大增加肺癌组织细胞的迁移与侵袭能力，提高肺癌的远处转移率[21]。HuR在肺癌细胞中与COX-2也有着密切联系，HuR对COX-2存在正向作用，通过结合彼此相应位点，稳定mRNA不受破坏降解，使转录水平提高，共同作用于肿瘤以利其生长。HuR不仅对COX-2有作用，对VEGF有同样作用，通过与VEGFmRNA3′-UTR结合，促进VEGF的表达，从而促进新生血管生成[22]。也有研究报道，长链非编码RNACASC9通过与HuR结合，促进CDC6表达，从而促进NSCLC的进展[9]。Crabp2通过HuR和整合素β1-FAK-ERK的信号转导通路促进肺癌细胞转移[23]。长链非编码RNAFENDRR通过与RNA结合蛋白HuR竞争性结合，来降低多重耐药基因1（MDR1）的表达，从而减弱NSCLC细胞的干细胞特性[10]。HuR通过调节miR-873/CDK3和miR-125a-3p/CDK3之间的轴来维持肺癌细胞的干细胞特性[24]。肺癌靶标表皮生长因子受体（EGFR）激活后，UDP-葡萄糖6-脱氢酶（UGDH）在人肺癌细胞中的酪氨酸473位点磷酸化。磷酸化的UGDH与HuR相互作用并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡萄糖醛酸，减弱了UDP-葡萄糖介导的HuR与SnailmRNA缔合的抑制作用，因此增强了SnailmRNA的稳定性。Snail产量的增加启动了EMT，从而促进了肺癌细胞的转移[25]。由此可见，HuR不仅参与肺癌细胞的EMT，促进肺癌细胞的转移，且HuR参与了肺癌细胞的能量代谢重排，有效地支持肺癌细胞增殖和存活。

03

HuR在肺癌中的治疗前景

肿瘤细胞对各种治疗药物和分子靶标的耐药性是当前癌症研究面临的主要问题。HuR表达的降低可以抑制Bim蛋白合成和功能表达，Bim表达水平与肺癌患者EGFR-TKI治疗的疗效有关，且导致EGFR突变型肺癌的患者对酪氨酸激酶抑制剂产生耐药。因此，过表达HuR能够恢复NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性[26]。有研究发现，抑癌基因Scribble的下调是通过Snail的积累来增强耐药性，Snail是EMT过程中的重要转录因子。Scribble功能的丧失通过促进HuR从细胞核到细胞质的易位激活HuR的功能。HuR可以识别Snail编码mRNA富含AU的元素，从而调节Snail的翻译。此外，Scribble诱导HuR易位缺失会通过激活p38MAPK途径介导Snail的积累[27]。因此，HuR通过调控Scribble和Snail参与肿瘤细胞耐药。

针对HuR的小分子抑制剂CMLD-2可选择性靶向肺癌细胞，导致癌细胞中的线粒体微扰、caspase-9和caspase-3的活化以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解。进一步探究CMLD-2靶向癌细胞的机制、改进其有效性，将为开发靶向HuR小分子疗法提供理论基础，有望应用于临床[28]。研究人员开发和应用多功能纳米颗粒的药物递送系统，该系统使用聚酰胺酰胺（PAMAM）在肺癌细胞中联合递送化学治疗药物（顺铂）和HuRmRNA的小干扰RNA（siRNA），同时应用叶酸进行纳米粒子功能化作为靶标结合过表达叶酸受体的肺癌细胞治疗方案。siRNA和抗肿瘤药物组合的纳米颗粒递送，用于肺癌的治疗，同时可以显著降低抗肿瘤药物对正常肺上皮细胞的不良反应[29,30]。Muralidharan等[31]学者使用免疫缺陷小鼠肺癌模型探索了靶向转铁蛋白受体的脂质体纳米颗粒HuRsiRNA在肺癌治疗上的有效性，结果显示siRNA能将siRNAHuR特异性地递送至肺癌细胞中，使小鼠的肺癌结节明显缩小，显著降低HuR、Ki-67和CD31的表达水平，说明siRNAHuR与靶向递送系统结合是一种十分有前景的肺癌治疗方法。

04

总结

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，无论是小细胞肺癌还是NSCLC都受到许多肿瘤发展相关因子的调控，而这些因子之间又相辅相成，共同作用于肿瘤组织，促进肺癌的发生、发展。HuR作为一种转连接蛋白，与肺癌中多种调控因子相互作用，提高靶蛋白或靶基因的转录表达，有利于肺癌细胞的定居和生长。基于对HuR深入研究，寻找在肺癌发生、发展过程中与HuR具有密切关系的基因和蛋白，以HuR作为靶点对肺癌进行治疗，上调或下调相应影响因子，阻断肺癌的增殖及转移，将为肺癌患者带来新的福音。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

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