胃/胃食管结合部癌研究进展

发布时间：2022-03-08 07:42:56来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯

点评专家

张力教授

重庆大学附属三峡医院肿瘤消化病区主任

重庆市医学会肠外肠内营养学专委会肿瘤营养学组副组长

中华结直肠癌MDT联盟重庆三峡分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤营养专委会放疗营养学组委员

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会委员

重庆市医学会胃肠肿瘤MDT专委会委员

重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专委会委员

重庆市医院协会肿瘤学管理专委会委员

重庆市医药生物技术协会肿瘤分子靶向治疗专委会委员

重庆市医药生物技术协会肿瘤微创介入专委会委员

临床研究1

IF：41.316

PublishedOnlineFirstJanuary11,2022

纳武利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在HER2阴性、未经过治疗、无法切除的晚期或复发性胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌患者中的应用（ATTRACTION-4）：一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照3期临床试验

【背景】既往已有研究报道了免疫检查点抑制剂联合奥沙利铂类化疗的附加或协同持续抗肿瘤作用。该试验研究了纳武利尤单抗+奥沙利铂化疗与安慰剂+奥沙利铂化疗作为HER2阴性、未治疗、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌一线治疗方案的疗效。

【方法】这是一项在日本、韩国等130个中心（医院、癌症中心和医疗中心）进行的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的2-3期试验（ATTRACTION-4）。研究纳入了年龄20岁及以上、既往未治疗（复发距完成新辅助化疗或辅助化疗≥180天者除外）、HER2阴性、无法切除的晚期或复发性G/GEJ癌（不考虑PD-L1表达状况），且具有至少一处符合RECISTv1.1定义的可测量的病灶，美国东部肿瘤协作组（ECOG）的基线体能状态评分为0或1的患者。按1:1将患者随机分为2组，2组患者均接受化疗，每3周1次[奥沙利铂，130mg/m2，d1，静脉注射，联合替吉奥（S-1），40mg/m2，bid，d1-d14，口服（SOX方案），或联合卡培他滨，1000mg/m2，bid，d1-d14，口服（CAPOX方案）]，同时每3周静脉给予纳武利尤单抗360mg（纳武利尤单抗+化疗组）或安慰剂（安慰剂+化疗组）。采用交互式响应系统进行随机分组，区组大小为4，并根据PD-L1表达强度、ECOG体能状态评分、疾病状态和地理区域进行分层。患者、研究人员和研究发起者对治疗分组不知情。主要终点是集中评估意向治疗群体的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），该群体包括所有随机分组的患者。对所有接受至少一次试验治疗的患者进行了安全性评估。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT02746796）。研究招募已经完成，后续工作正在进行中。

【研究发现】在2017年3月23日和2018年5月10日期间，724例患者被随机分组：362例患者被分组至纳武利尤单抗+化疗组，362例患者被分组至安慰剂+化疗组（图1、表1）。在2018年10月31日数据截止时，中位随访时间为11.6个月（IQR8.7-14.1），在预设的中期分析中，纳武利尤单抗+化疗组的中位PFS为10.45个月（95%CI8.44-14.75），安慰剂+化疗组为8.34个月（6.97-9.40，HR0.68；98.51%CI0.51-0.90；P=0.0007）。在2020年1月31日数据截止时，中位随访时间为26.6个月（IQR24.1-29.0），最终分析时，纳武利尤单抗+化疗组的中位OS为17.45个月（95%CI15.67-20.83），安慰剂+化疗组的中位OS为17.15个月（95%CI15.18-19.65）（图2）。最常见的3-4级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症[纳武利尤单抗+化疗组：359例患者中71例（20%）；安慰剂+化疗组：358例患者中57例（16%）]和血小板减少[34例（9%）对33例（9%）]。纳武利尤单抗+化疗组有88例（25%）患者发生了治疗相关的严重不良事件，安慰剂+化疗组有51例（14%）患者发生了治疗相关的严重不良事件，其中最常见的是食欲减退[18例（5%）对10例（3%）]。发生了6例治疗相关死亡：纳武利尤单抗+化疗组3例（发热性中性粒细胞减少症、肝衰竭和猝死各1例），安慰剂+化疗组3例（败血症、溶血性贫血和间质性肺病各1例）（表2）。

【结论】纳武利尤单抗联合奥沙利铂化疗显著延长了亚洲地区HER2阴性、无法切除的晚期或复发性G/GEJ癌患者的PFS，但未延长OS。纳武利尤单抗联合奥沙利铂或许可作为此类患者的一种新的一线治疗选择。

表1意向性治疗人群的基线特征

数据表示为中位数（最小到最大范围）或n（%）。*原发部位资料收集自晚期胃癌患者；原发部位未报告或未知的复发胃癌患者和晚期胃癌患者此项归为“无法获得”。†转移部位可以为一个以上。

图1试验概况

ITT：治疗意向。*可选一个以上不符合条件的原因。

图2PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。

各治疗组患者PFS（A中期分析）和OS（B最终分析）。HR：风险比。

表2治疗相关不良事件汇总

数据表示为n（%）。事件包括从治疗第1天至开始后续治疗日或最后一次给药后28天发生的事件，以最先发生者为准。使用MedDRA（v.22.1）对不良事件进行编码。

*最晚停药日期内导致研究治疗停止[一种或多种药物停用，即纳武利尤单抗、安慰剂、奥沙利铂、卡培他滨或S-1]的任意不良事件。

†导致一种或多种药物[即纳武利尤单抗、安慰剂、奥沙利铂、卡培他滨或S-1]推迟给药或减量的任意不良事件。

专家点评

对于HER2阴性、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌在过去十年来的一线标准治疗局限于双药化疗，随着CheckMate-649试验的成功，PD-1抑制剂纳武利尤单抗在美国和中国先后获批用于一线胃癌治疗适应症，胃癌一线治疗终于开始迈入免疫治疗时代。日前，针对亚洲特别是东亚人群晚期胃癌一线免疫治疗ATTRACTION-4在3期试验中也达到主要终点，在中期分析中纳武利尤单抗联合化疗显著延长了中位PFS（10.45个月对8.34个月），疾病进展或死亡风险显著降低32%。重要的是，Kaplan-Meier曲线的分离是持续的，这表明纳武利尤单抗具有持久的益处。

该研究在最终分析中中位OS没有统计学差异，其中化疗组中位OS（17.15个月）为晚期胃癌化疗有史以来最好数据，造成该结果的原因可能是后线的治疗冲淡了一线治疗的总生存期获益差距。ATTRACTION-4试验中有66%患者接受了后线治疗，化疗组后线选择免疫治疗的患者占27%，提示化疗进展后后线免疫治疗能带来总生存期的延长。此外ATTRACTION-4试验里化疗方案（SOX/CAPOX）的选择可能更适合亚洲人群，与同类型研究（CheckMate-649、KEYNOTE-062）相比，不管是在OS还是PFS上，对照组都有更长的获益时间。

此外我们还可以看到ATTRACTION-4试验PFS亚组分析中，PD-L1表达阳性患者的获益反而没有表达阴性患者明显（HR0.80对0.67），并且与其他研究不一样的是ATTRACTION-4试验采用的是PD-L1TPS评分，而目前针对消化道肿瘤常见的还是以综合阳性评分（CPS）为主。

总的来说，纳武利尤单抗联合SOX或CAPOX化疗方案可能成为亚洲HER2阴性、不可切除的晚期或复发性G/GEJ癌患者的一线治疗新选择。

临床研究2

PublishedOnlineFirstFebruary1,2022

PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合SOX方案用于局部晚期G/GEJ腺癌的新辅助治疗：一项单臂2期试验的中期结果

【背景】胃癌D2根治术+辅助化疗是G/GEJ癌的主要治疗方案。然而，行规范化治疗后G/GEJ癌患者的预后仍然存在差异。新辅助治疗具有突出的应用价值，近年来，肿瘤免疫治疗在改善G/GEJ癌患者预后方面的表现突出。

【方法】该研究是一项PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合S-1+奥沙利铂（SOX）治疗局部晚期G/GEJ癌的前瞻性、单臂、开放标签、非随机2期临床试验（NCT04890392）。治疗3个周期（每周期21天），所有患者均在D2根治术后评估肿瘤病理退缩情况。所有患者均进行了随访（图3）。主要终点为肿瘤主要病理缓解（MPR）和其他肿瘤缓解事件[由肿瘤退缩分级（TRG）评估]。该研究还检测了治疗期间免疫指标的变化，并开发了预测列线图以预测患者达到MPR的概率。

图3研究设计

【结果】共纳入21例患者，所有患者均完成治疗。21例患者中13例（61.9%）治疗后达到MPR，21例患者中5例（23.8%）肿瘤完全缓解。而21例患者中有2例（9.5%）被评估为疾病进展。胃癌和胃食管结合部癌MPR（TRG=0和1）的差异无统计学意义（6/11对7/10，P=0.525）（图4）。

21例患者中有11例（52.4%）发生不良事件（AEs），其中仅2例发生III-IV级AEs（9.5%）。最常见的3种不良事件是贫血、白细胞减少和骨髓抑制；其他AEs如表3所示。

治疗期间达到MPR的患者CD3+、CD4+免疫细胞计数和TNF-α的变异显著高于未达到MPR的患者（CD3+，P=0.044；CD4+，P=0.042；TNF-α，P=0.048）（图5）。此外，该研究建立了由年龄、Hb和TNF-α组成的MPR预测列线图，其AUC为0.890（图6）；c指数为0.885。图7展示第4例患者新辅助免疫治疗-化疗后病灶的变化。

图4MPR和TRG

（a）全部患者的MPR；（b）全部患者的肿瘤直径较基线变化的最大值；（c）G/GEJ癌的肿瘤直径较基线变化的最大值。

表3所有患者治疗相关不良事件（n=21）

图5治疗期间免疫指标变化与达到MPR的关系

图6预测列线图的AUC

图7第4例患者新辅助免疫治疗-化疗后的变化

（a）腹部CT；（b）HE染色；（c）胃镜检查。第4例患者是一例50岁的男性，cT4aN1M0胃癌，已接受SOX+替雷利珠单抗治疗3个周期。然后行D2根治术并达到病理完全缓解（pCR）。

【结论】PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合SOX用于新辅助治疗G/GEJ癌患者具有巨大的应用潜力，且未增加治疗相关不良事件。该预测列线图可以帮助临床工作者更准确地应用此方案并探索改善的方法。

专家点评

与日韩等其他国家相比，我国局部晚期胃癌比例更高，远期生存率较低，手术治疗是局部晚期G/GEJ癌的主要治疗手段，而术前新辅助治疗因其具有肿瘤降期，提高R0切除率，降低远处转移风险和术后复发等优势，愈发受到关注。

RESOLVE研究奠定了SOX双药方案在胃癌围手术期治疗的地位，新辅助化疗的完全病理缓解率约为10%。基于晚期胃癌中免疫治疗的优势，PD-1抑制剂联合化疗药物开始从晚期向围手术期治疗逐步推进。多项小样本临床研究已经显现免疫联合化疗方案在新辅助胃癌治疗上取得了较好的结果，MPR率在22%-42%之间，pCR率在10%-25%之间。本研究替雷利珠单抗联合SOX方案在MPR率达到了61.9%，可以说是达到了新的高度，而pCR率同样表现良好达到了23.8%。在安全性方面替雷利珠单抗依旧体现出了其安全性良好的优势，没有出现治疗相关的手术延迟或死亡。对于新辅助治疗我们特别重视安全性和耐受性，本研究没有增加AEs风险，在临床应用中保证了用药安全性和患者依从性。患者中有2例（9.5%）被评估为疾病进展，此次分析没有R0切除率的结果报道，在临床中外科医生也十分关注R0切除率的提升，期待该试验在之后的分析中R0切除率能有所体现。

总的来说，该试验体现了替雷利珠单抗联合治疗在局部晚期G/GEJ腺癌围手术期治疗中的应用前景，但以缩瘤效果预测生存获益仍需谨慎，较高的MPR率是否能转化为长期生存获益，有待长期随访的结果证实，预测性列线图也可以帮助临床研究在新辅助治疗患者分层筛选方面探索出新的思路。

临床研究3

IF：7.37

PublishedOnlineFirstSeptember1,2021

插入缺失（indel）率是与接受纳武利尤单抗治疗的胃癌患者临床结局相关的肿瘤突变负荷（TMB）的定性指标

【背景】该研究旨在探究接受纳武利尤单抗治疗的胃癌患者TMB和indel率的临床意义。

【方法】共纳入105例接受纳武利尤单抗治疗的晚期胃癌患者。indel率定义为indel占TMB的比例。

【结果】患者中位年龄为58岁（32~78岁），65例（61.9%）为男性（表4）。与TMB≤18.03/Mb的患者相比，TMB>18.03/Mb的患者表现出更好的PFS和OS（图8）。与低indel率的患者（≤40%）相比，高indel率患者（>40%）的PFS和OS（P值分别为0.009和0.007）显著更高（图9）。在TMB>18.03/Mb亚组中，高indel率与良好的PFS和OS显著相关（PFS和OS分别P<0.001和P=0.007），而在TMB≤18.03/Mb亚组中则不显著（图10）。5例错配修复（MMR）缺陷患者均TMB>18.03/Mb且indel率>40%。TMB≥18.03/Mb，indel率>40%与显著更好的PFS[危险比（HR）0.07，P=0.012]和OS（危险比0.09，P=0.023）独立相关（表5）。

【结论】应综合考虑TMB和indel率以更好地预测纳武利尤单抗治疗胃癌患者的生存结局。该发现值得在未来的研究中进一步验证。

表4患者的临床特征

数据为中位数（范围）或例数（百分比）

ECOG：美国东部肿瘤协作组；PS：体能状态评分；NLR：中性粒细胞淋巴细胞比；TTP：至进展的时间；dMMR：错配修复缺陷；CPS：综合阳性评分；EBV：EB病毒

a．101例有组织学分类资料的患者；

b．104例有基线可用NLR值的患者；

c．88例检测PD-L1表达的患者；

d．99例检测EBV状态的患者。

图8不同TMB水平患者的生存结局

图9不同indel率水平患者的生存结局

图10不同TMB情况下不同indel率水平患者的生存结局

表5与PFS和OS有关的因素

HR，风险比；CI，可信区间；ECOG，美国东部肿瘤协作组；PS，体能状态评分；NLR，中性粒细胞淋巴细胞比；TTP，至进展的时间；CPS，综合阳性评分；EBV，EB病毒；TMB，肿瘤突变负荷；indel，插入和缺失

专家点评

ATTRACTION-2研究中亚洲胃癌患者的研究取得阳性结果，使纳武利尤单抗成为全球首个获批用于治疗化疗耐药的不可切除晚期或复发性胃癌免疫治疗药物，率先奠定了免疫治疗在胃癌三线及后线的基础。目前关于胃癌治疗的生物标志物也是研究的重点，该研究考虑到indel是TMB的一个定性指标，并且在之前的研究中发现在黑色素瘤、胆管癌、非小细胞肺癌等肿瘤中indel负荷可能与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗患者更好的临床结果有关，因此探究了indel率与TMB在纳武利尤单抗三线及后线治疗胃癌患者的临床意义，揭示高TMB（TMB>18.03/Mb）患者的良好生存结果，并且较高的indel负荷与良好的PFS和OS相关，因此indel负荷也可以作为良好预后的预测指标。多变量Cox比例分析显示，在三线及以上患者使用纳武利尤单抗时，TMB>18.03/Mb，indel率>40%与良好的PFS和OS独立相关。

并且，该研究也发现了与既往研究不同的地方，此前有报道称弥漫型组织学肿瘤的TMB低于肠型组织学肿瘤，而该研究弥漫型组织学患者的比例在那些具有更高indel率的患者中往往更高，因此TMB和/或indel率与组织学分类之间的关系需要进一步研究。

本研究虽然提示TMB和indel率可作为纳武利尤单抗三线及后线治疗胃癌的生物标志物，但仍存在一定的不足。在高TMB患者中，与低indel率组相比，高indel率组表现出优越的PFS（未达到对1.81个月）和OS（35.4个月对3.48个月），但在低TMB患者中，高indel率组和低indel率组的PFS和OS差异不大，显示该指标不能像驱动基因阳性对于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗那样的预测价值，其他免疫治疗预测指标CPS、EBV等也面临同样的问题，这使得免疫治疗无法像靶向治疗那样精准，同样TMB与indel率确立合适的临界值（cut-off值）都还需要更多的工作。

我们也发现在高TMB及高indel率的6名患者中，5名患者都是dMMR患者，只有一例患者是MMR正常，是否意味着MMR与TMB及indel高度相关，并且考虑到检测费用，是否对患者只检测MMR状态是性价比更高的选择也需要进行更进一步的研究。总的来说TMB和indel率应联合考虑，以更好地预测接受纳武利尤单抗治疗的胃癌患者的生存结果。

参考文献

1、KangYK,ChenLT,RyuMH,etal.NivolumabpluschemotherapyversusplacebopluschemotherapyinpatientswithHER2-negative,untreated,unresectableadvancedorrecurrentgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(ATTRACTION-4):arandomised,multicentre,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol.2022Feb;23(2):234-247.

2、YinYP,LinY,TaoKX,etal.NeoadjuvantPD-1InhibitorTislelizumabCombinedWithS-1PlusOxaliplatininPatientswithLocalAdvancedGastricCancerorGastroesophagealJunctionAdenocarcinoma:InterimResultsofaSingle-arm,PhaseIITrial.2022ASCOGI.Abstract352818

3、KimHD,RyuMH,ParkYS,etal.Insertion-deletionrateisaqualitativeaspectofthetumormutationburdenassociatedwiththeclinicaloutcomesofgastriccancerpatientstreatedwithnivolumab.GastricCancer.2022Jan;25(1):226-234.

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